Extrait

La maladie de Waldenström ou macroglobulinémie de Waldenström est une maladie rare avec une incidence de 5 personnes pour un million. C’est une forme particulière de lymphome à cellules B d’origine inconnue. La maladie de Waldenström est une maladie d’évolution lente qui touche principalement les personnes âgées de race blanche et elle est exceptionnelle avant l’âge de 40 ans. La maladie de Waldenström se caractérise par une prolifération de lymphocytes B qui produisent des quantités incontrôlées d’une immunoglobuline très lourde (IgM), qui provoque une hyperviscosité du sang et un risque accru de thrombose des vaisseaux. Dans les formes asymptomatiques on n’administre pas un traitement, mais en cas d’insuffisance médullaire, des formes tumorales ou d’hyperviscosité une chimiothérapie ou une immunothérapie sont indiquées. L’idelalisib et l’obinutuzumab sont des anticorps anti-CD20 qui ont montré une efficacité prometteuse chez les patients ayant une maladie de Waldenström, une leucémie lymphoïde chronique ou un lymphome quand ils ont été administrés séparément. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité d’un traitement sans chimiothérapie par l’idelalisib en association à l’obinutuzumab chez des patients ayant une maladie de Waldenström en rechute ou réfractaire. Tous les patients recevront de l’idelalisib tous les jours associé à l’obinutuzumab une fois par semaine, toutes les 3 semaines, puis une semaine sans traitement pour la première cure de 28 jours. La première dose d’obinutuzumab se divisera entre le premier jour et le deuxième jour. Pour les cures 2 à 6, les patients recevront de l’idelalisib tous les jours associé à l’obinutuzumab le premier jour de chaque cure. Ensuite les patients pourront participer à une phase de consolidation pendant laquelle ils recevront de l’idelalisib seul 2 fois par jour pendant 2 ans après le début du traitement. Les patients seront suivis tous les 3 mois pour la progression, le traitement suivant et la survie pendant 2 ans après la fin de la phase de consolidation. Puis les patients seront suivis tous les 6 mois pendant 2 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 non-randomisée et multicentrique. Tous les patients reçoivent de l’idelalisib PO tous les jours en association à l’obinutuzumab en IV une fois par semaine toutes les 3 semaines puis une semaine sans traitement pour la première cure de 28 jours. La première dose d’obinutuzumab se divise entre le premier jour et le deuxième jour. Pour les cures 2 à 6, les patients reçoivent de l’idelalisib PO tous les jours en association à l’obinutuzumab en IV le premier jour de chaque cure. Ensuite les patients peuvent participer à une phase de consolidation pendant laqelle ils reçoivent de l’idelalisib PO en monothérapie deux fois par jour pendant 2 ans après le début du traitement. Les patients sont suivis tous les 3 mois pour la progression, le traitement suivant et la survie pendant 2 ans après la fin de la phase de consolidation. Puis les patients sont suivis tous les 6 mois pendant 2 ans.;

Objectif principal

Évaluer si la survie sans progression est améliorée avec un traitement par de l’obinutuzumab en association à l’idelalisib.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de réponse globale. Évaluer la durée de la réponse. Évaluer le délai d’échec du traitement. Évaluer le délai jusqu’au prochain traitement. Évaluer la survie globale. Évaluer le temps d’obtention de la meilleure réponse. Évaluer la meilleure réponse globale. Évaluer la sécurité de l’association de l’idelalisib à l’obinutuzumab. Évaluer l’efficacité selon les mutations MYD88 et CXCR4.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Maladie de Waldenström avec positivité du CD20, en accord avec les recommandations du second Workshop sur la maladie de Waldenström.
• Traitement antérieur pour une maladie de Waldenström comprenant au moins un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) administré à au moins 2 doses et/ou une chimiothérapie (agent alkylant, analogue de purine, bendamustine) administrée au moins pendant 2 cures.
• Présence d’au moins un critère d’initiation au traitement, en accord avec les recommandations du second Workshop sur la maladie de Waldenström : fièvre récurrente, sueurs nocturnes, perte de poids, fatigue, hyperviscosité, adénopathie symptomatique ou volumineuse (≥ 5cm de diamètre maximum), hépatomégalie ou splénomégalie symptomatique, organomégalie et/ou infiltration d’un organe ou tissu, neuropathie périphérique due à la maladie de Waldenström, cryoglobulinémie symptomatique, anémie par agglutinine froide, anémie hémolytique auto-immune et/ou thrombocytopénie, néphropathie liée à la maladie de Waldenström ou amylose liée à la maladie de Waldenström.
• Patient en rechute (progression au moins 6 mois après la dernière administration de première ligne ou du traitement suivant) ou réfractaire (progression dans les 6 mois suivant la première ligne ou traitement ultérieur).
• De 1 à 3 lignes de traitement précédentes.
• Indice de la performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie > 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes 9/L (≥ 75 x 109/L, sauf si ce chiffre est en rapport avec une infiltration de la moelle), hémoglobine ≤ 10 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (sauf altération liée à la maladie ou syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Envahissement du système nerveux central par le lymphome.
• Autre pathologie nécessitant un traitement à long terme par des corticoïdes oraux.
• Infection bactérienne, virale ou fongique.
• Augmentation préalable des transaminases.
• Positif pour un cytomégalovirus (antigène ou PCR).
• Antécédent de réaction à un traitement ayant entrainé des complications hépatiques, une hépatite C active chronique, une hépatite B active chronique, une maladie du foie liée à l’alcoolisme, une stéatose hépatique non-alcoolique, une cirrhose biliaire primaire, une obstruction extrahépatique en cours due à une lithiase, une cirrhose hépatique ou une hypertension portale.
• Maladie pulmonaire préexistante.
• Antécédent de pneumonie induite par un médicament.
• Maladie inflammatoire de l’intestin.
• Antécédents de tumeurs malignes ou de chimiothérapie / radiothérapie pour une maladie néoplasique autre que la maladie de Waldenström avant l’inclusion, à l’exception d’un carcinome basocellulaire de la peau, un carcinome du sein in situ ou du col de l’utérus traité chirurgicalement ou autre cancer en réponse complète depuis au moins 5 ans ou considéré comme acceptable pour l’inclusion.
• Maladie sévère incluant : insuffisance cardiaque NYHA ≥ 3, fraction d’éjection ventriculaire gauche
• Amylose cardiaque.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PI3K incluant l’idelalisib ou l’obinutuzumab.
• Réaction anaphylactique suite à la prise d’un anticorps monoclonal humanisé.
• Greffe allogénique de cellules souches.
• Traitement avec un autre médicament ou patient participant à une autre étude clinique dans les 30 jours avant l’inclusion.
• Vaccin vivant dans les 28 jours avant l’inclusion.
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients des traitements de l’étude.
• Affection médicale ou psychiatrique grave susceptible de nuire à la participation à cette étude clinique.
• Absence de consentement pour l’enregistrement, la collection et le traitement des données individuelles relatives à la maladie, son évolution ainsi que pour l’information du médecin traitant au sujet de la participation à l’étude.
• Déficience mentale empêchant la bonne compréhension des exigences du traitement.
• Patient sous mesure de protection légale.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Syndrome de Richter.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.