Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. La neurotensine est un modulateur de l’effet de la dopamine jouant un rôle dans la régulation de l’activité du pancréas et dans la croissance et la prolifération des cellules. La neurotensine est produite dans le cerveau et dans les cellules endocrines de l’intestin. La quantité de cette hormone dans le sang est finement contrôlée par le corps mais il arrive qu’elle échappe avec son récepteur à ce contrôle. Cette absence de régulation est à l’origine de plusieurs tumeurs. Dans de nombreux cas, les cellules cancéreuses développent une stratégie de protection qui consiste à inhiber le système immunitaire en sécrétant une protéine appelée PD-L1. Cette protéine peut inhiber l’activité des lymphocytes T en interagissant avec la protéine PD-1 localisée à la surface de ces cellules. Le nivolumab est un anticorps ciblant la protéine PD-1 qui, en se fixant à cette dernière, permet d’empêcher l’inactivation des lymphocytes T par les cellules cancéreuses et d’aider le système immunitaire à éliminer ou limiter la prolifération des cellules cancéreuses. L’ABBV-428 est un nouvel anticorps conçu pour stimuler le ligand CD40 et déclencher une réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ABBV-428 seul ou en association avec du nivolumab chez des patients ayant des tumeurs solides de stade avancé. Les patients sont répartis en 2 groupes et 4 sous-groupes : Les patients du 1er groupe recevront de l’ABBV-428 toutes les 2 semaines. La dose de l’ABBV-428 sera régulièrement augmentée par groupe de patients, afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la phase d’expansion de dose, à des groupes de patients selon leur maladie. Au premier, deuxième et troisième sous-groupe. Lors de la phase d’expansion de dose, les patients seront répartis en 3 sous-groupes (sous-groupes A, B,C) en fonction de leur maladie. Ils recevront tous de l’ABBV-428 toutes les 2 semaines à la dose la mieux adaptée déterminée dans le premier groupe. Les patients du 2ème groupe recevront de l’ABBV-428 toutes les 2 semaines associé à du nivolumab à la dose et à la fréquence approuvées. La dose de l’ABBV-428 sera régulièrement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer, lors de la phase d’expansion de dose, à un groupe de patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules. Les patients du 4ème sous-groupe (sous-groupe D) recevront de l’ABBV-428 toutes les 2 semaines, à la dose la mieux adaptée déterminée dans le 2ème groupe, associé à du nivolumab à la dose et à la fréquence approuvées. Les patients seront suivis jusqu’à 2 ans après le début du traitement de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et multicentrique. Les patients sont répartis en 6 groupes : 1 - Groupe 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent de l’ABBV-428 IV à J1 et J15 selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété toutes les 4 semaines. - Sous-Groupes A, B et C (expansion de dose) : les patients reçoivent de l’ABBV-428 IV à J1 et J15 à la dose recommandée établie dans le groupe 1. Le traitement est répété toutes les 4 semaines. 2 - Groupe 2 (escalade de dose) : les patients reçoivent de l’ABBV-428 IV à J1 et J15 selon un schéma d’escalade de dose, en association avec du nivolumab IV à la dose et à la fréquence approuvées. Le traitement est répété toutes les 4 semaines. - Sous-groupe D (expansion de dose) : les patients reçoivent de l’ABBV-428 IV à J1 et J15 à la dose recommandée établie dans le groupe 2, en association avec du nivolumab IV, à la dose et à la fréquence approuvées. Le traitement est répété toutes les 4 semaines. Les patients seront suivis jusqu’à 2 ans après le début du traitement de l’étude.;

Objectif principal

Évaluer la sécurité et la tolérance de l’ABBV-428 en monothérapie ou en association avec du nivolumab.;

Objectif secondaire

Évaluer les paramètres pharmacocinétiques de l’ABBV-428 en monothérapie ou en association avec du nivolumab Déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2 de l’ABBV-428 en monothérapie ou en association avec du nivolumab. Évaluer l’efficacité préliminaire de l’ABBV-428 en monothérapie ou en association avec du nivolumab.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Tumeur solide de stade avancé et en progression après des thérapies standard connues pour leur efficacité.
• Groupe 1 : tumeurs solides de stade avancé ayant progressé sous traitements standards à l'efficacité clinique reconnue ou intolérants à ces traitements.
• Groupe 2 : tumeur solide de stade avancé pour laquelle le nivolumab est le traitement standard.
• Sous-groupe A : cancer épithélial ovarien, des trompes de Fallope ou carcinome péritonéal primitif de stade avancé.
• Sous-groupe B : Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) non épidermoïde (à l’exclusion des types histologiques mixtes) de stade avancé (documenté par cytologie ou histologie) dont la maladie a progressé sous traitements standard à l'efficacité clinique reconnue ou intolérants à ces traitements.
• Sous-groupe C : tumeur solide de stade avancé, excepté les cancers ovariens et le CBNPC non épidermoïde, ayant progressé sous traitements standards à l’efficacité clinique reconnue ou intolérants à ces traitements.
• Sous-groupe D : CBNPC non épidermoïde (à l’exclusion des types histologiques mixtes) de stade avancé et remplissant les critères suivants : (1) cancer récidivant ou métastatique dont les tumeurs ne sont pas porteuses de mutations activatrices de l’EGFR et ne présentent pas de réarrangement de l’ALK doivent avoir reçu et n'avoir pas toléré ou avoir présenté une progression de la maladie au cours d’une ligne de traitement systémique à base de platine, (2) Les patients dont les tumeurs sont porteuses de mutations activatrices de l’EGFR ou présentent un réarrangement de l’ALK doivent respectivement avoir reçu un ITK de l’EGFR ou de l’ALK et présenté une progression de la maladie, (3) Les patients ne doivent pas avoir été préalablement exposés à des agents d’immunothérapie, notamment, sans s'y limiter : anticorps monoclonaux anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-OX40 ou anti-CD40. Cette obligation pourra être supprimée, à la discrétion du promoteur.
• Maladie mesurable selon les critères RESIST 1.1.
• Tumeur solide de stade avancé et en progression après un traitement standard par nivolumab.
• Intolérance au thérapies standards.
• Fonctions hématologiques, rénales, hépatiques et de coagulation adéquates.
• Abstention des hommes en âge de procréer à faire un don du sperme pendant la durée de l’étude et jusqu’à 3 à 5 mois après sa fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Maladie auto-immune documentée antérieure ou active dans les 2 ans précédant l’inclusion à l’exception d’une atopie, d’un l’asthme infantile, d’un vitiligo, d’une alopécie, d’un syndrome de Hashimoto, d’une maladie de Grave ou d’un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique.
• Antécédent d'immunodéficience primaire, greffe de moelle osseuse, leucémie lymphoïde chronique, transplantation d'organe solide ou diagnostic clinique antérieur de tuberculose.
• Traitement immunosuppresseur dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Toxicités neurologique ou respiratoire liées à un traitement d’immunothérapie antérieur non revenues à un grade ≤ 3 ou d’autres effets indésirables non résolus ou restant symptomatiques dans les 3 mois précédant l’inclusion.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov