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Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus d’un tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Un cancer du sein résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment une tumeur. Il en existe différents types qui n’évoluent pas de la même manière. Les cellules cancéreuses peuvent rester dans le sein ou se propager dans d’autres organes. On distingue ainsi différents types de tumeurs, selon qu’elles possèdent ou non des récepteurs ; les tumeurs hormonosensibles (dont le développement est influencé par les hormones avec présence de récepteurs estrogéniques), les tumeurs ayant ou non une surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique humain HER2, et certains sous types de tumeurs qui expriment plus fréquemment les récepteurs androgéniques. Dans le cas de cancer hormonosensibles, on utilise un traitement qui bloque ou réduit la production d’hormones pour ralentir la croissance et la propagation du cancer. Les hormones sont des substances qui contrôlent la façon dont les cellules agissent et se développent. Le xentuzumab est un anticorps monoclonal anti-l’IGF, avec une activité antinéoplasique potentielle. Il semblerait que l’IGF stimule la résistance au traitement. Par conséquent, la combinaison d’anti-IGF avec des agents cytotoxiques classiques et des thérapies ciblées représente une bonne approche thérapeutique. L’évérolimus est une thérapie ciblée, qui interfère avec la croissance du cancer. Il est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif, en association avec l’exémestane. L'exémestane est inhibiteur de l'aromatase qui agit en réduisant la quantité d'oestrogène produite dans le corps, nécessaire à la prolifération du cancer qui ont des récepteurs aux oestrogènes. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du xentuzumab associé à l’exémestane et l’évérolimus par rapport à un placebo associé à l’exémestane et l’évérolimus chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein métastatique sans atteinte viscérale, RH positif et HER2 négatif. Les patientes seront réparties de façon aléatoire en 2 groupes. Les patientes du 1er groupe recevront du xentuzumab 1 fois par semaine, associé à de l’évérolimus et de l’exémestane 1 fois par jour. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patientes du 2ème groupe recevront du placebo 1 fois par semaine, associé à de l’évérolimus et de l’exémestane 1 fois par jour. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patientes seront revues 1 fois par semaine pendant le 1er mois, puis à toutes les 2 semaines pendant le 2e mois et toutes les 4 semaines du 3e au 20e mois. Les patientes seront ensuite revues tous les 56 jours et 1 bilan de suivi comprenant des examens sanguins et urinaires sera réalisé. Les patientes seront suivies pendant une durée maximale de 3 ans.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patientes sont randomisées en 2 bras : - Bras A : les patientes reçoivent du xentuzumab IV à J1, J8, J15 et J22, associé à de l’évérolimus PO et de l’exémestane PO 1 fois par jour. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patientes reçoivent du placebo IV à J1, J8, J15 et J22, associé à de l’évérolimus PO et de l’exémestane PO 1 fois par jour. Le traitement est répété tous les 28 jours, en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patientes sont revues 1 fois par semaine pendant la 1ère cure, puis à J1 et J15 de la 2ème cure et à J1 des cures 3 à 20. Les patientes sont ensuite revues tous les 56 jours et 1 bilan de suivi comprenant des examens sanguins et urinaires est réalisé. Les patientes sont suivies pendant une durée maximale de 3 ans.;

Primary objective

Évaluer l’efficacité par la survie sans progression selon les critères RECIST v1.1 jusqu’à 24 mois.;

Secondary objective

Évaluer la survie globale. Évaluer le contrôle de la maladie selon les critères RECIST v1.1. Évaluer la durée du contrôle de la maladie selon les critères RECIST v1.1. Évaluer la réponse objective selon les critères RECIST v1.1. Évaluer le temps de progression de la douleur ou l’intensification de la palliation de la douleur.

Inclusion criteria

• Femme ménopausée, âge ≥ 18 ans.
• Cancer du sein histologiquement confirmé avec une documentation du statut positif au(x) récepteur(s) oestrogène et/ou progestérone et un statut HER2 négatif (au moins 1% de tumeur sur l’échantillon tumoral, localement avancé ou métastatique non éligible pour une chirurgie ou une radiothérapie.
• Progression pendant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement adjuvant par un inhibiteur de l’aromatase et/ou tamoxifène en situation post-ménopause, ou tamoxifène en situation pré ou péri-ménopause ; ou progression pendant ou dans le mois suivant la fin d’un traitement par un inhibiteur d’aromatase pour un cancer du sein localement avancé ou métastatique en situation pré- ou péri ménopause.
• Éligible pour un traitement par évérolimus en association avec exémestane.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Disponibilité d’un prélèvement de tissu tumoral archivé issu d’une biopsie. De préférence le prélèvement le plus récent obtenu au moment de la maladie récurrente ou métastatique (l’échantillon de biopsie osseuse n’est pas accepté).
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ˂ 2,0 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 4 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 2,5 x LNS
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction pancréatique : Taux de glucose plasmatique à jeun
• Autre : triglycérides à jeun ≤ 300 mg/dL.
• Patiente affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Antécédent ou présence actuelle de métastases cérébrales et de métastase(s) viscérale(s) définies comme : hépatiques, pulmonaires, péritonéales, pleurales, épanchement pleural malin, épanchement péritonéal malin.
• Méningite carcinomateuse.
• Infection pouvant mettre la patiente à risque selon le jugement de l’investigateur.
• Antécédent ou présence de troubles gastro-intestinaux non contrôlés pouvant affecter la prise ou l’absorption du produit à l’étude selon l’investigateur (ex : nausées, vomissements, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, diarrhée chronique, malabsorption).
• Antécédent ou maladie concomitante qui, selon l’investigateur, pourrait compromettre la capacité de la patiente à se conformer à l’étude ou interférer avec l’évaluation de la tolérance et de l’activité anti-tumorale des traitements à l’étude.
• Pneumopathie interstitielle connue.
• Tumeurs antérieures ou concomitantes sur d’autres sites, .ls patients ayant un cancer de la peau non mélanome traité, un carcinome cervical in situ traité, un carcinome canalaire in situ, traité ou une autre pathologie maligne traitée, en rémission depuis au moins 3 ans et considérée comme guérie sont autorisés.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe > 3 (NYHA), hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable ou arythmie mal contrôlée, considérée comme cliniquement significative par l’investigateur ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Patiente ayant pris ou souhaitant continuer à prendre des traitements interdits ou tout autre médicament pouvant interférer avec la conduite de l’étude. Ces traitements doivent être arrêtés au moins 2 semaines avant le début du traitement. Le traitement par dénosumab ou par bisphosphonate est autorisé.
• Traitement par des hormones de croissance ou des inhibiteurs d’hormone de croissance.
• Traitement concomitant par un agent immunosuppresseur ou corticothérapie chronique, à l’exception des traitements suivants autorisés : applications topiques (ex : rash), sprays inhalés (ex : maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes oculaires ou injections locales (ex : intra articulaire), prise d’une dose faible et stable de corticostéroïdes dans les 2 semaines avant l'entrée dans l’'étude.
• Traitement concomitant systémique d’hormone sexuelle (ex : mégestrol) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Plus d’une ligne de traitement par un inhibiteur non-stéroïdien de l’aromatase. Une ligne de traitement antérieur par un inhibiteur de l’anti CDK4/6 est autorisée.
• Traitement antérieur par fulvestrant pendant moins de 2 ans en adjuvant ou moins de six mois en situation métastatique.
• Traitement antérieur par une thérapie ciblant la voie de : l’IGF, PI3K, AKT ou la voie mTOR (sirolimus, temsirolimus, etc..) ou par une protéine kinase B (AKT).
• Traitement antérieur par exémestane (sauf si l’exémestane a été donné en adjuvant et qu’il a été arrêté plus de 12 mois avant le début du traitement à l'étude, et que la patiente n’a pas rechuté pendant ou dans les 12 mois après la fin de ce traitement adjuvant).
• Chimiothérapie antérieure pour un cancer du sein métastatique RH positif / HER2 négatif.
• Radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude à l’exception d’une radiothérapie localisée à visée analgésique ou d’une radiothérapie visant des lésions lytiques avec risque de fracture, dont le rétablissement peut être obtenu dans les 2 semaines avant le début du traitement.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou chirurgie programmée pendant l’étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE) (les patientes ayant une neuropathie sensorielle stable de grade ≤ 2 ou une alopécie sont autorisés).
• Contre-indication pour l’évérolimus ou l’exémestane.
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental.
• Patiente antérieurement randomisée dans cette étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov