Extrait

Environ 75% des patientes ménopausées ayant un cancer du sein expriment le récepteur alpha aux oestrogènes (RE+), qui est un facteur pronostique du cancer du sein et prédictif de la réponse à l’hormonothérapie. Malgré l’efficacité de l’hormonothérapie, des nombreuses tumeurs RE+ présentent une résistance à cette thérapie. Pour ces cas, il y a des nouvelles thérapies ciblées en développement pour traiter le cancer du sein RE+ métastatique. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du MLN0128 associé à un traitement par exémestane ou fulvestrant chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein ER+/HER2- avancé ou métastatique qui a progressé sous évérolimus associé à exémestane ou fulvestrant. Au cours de la phase 1b, l’étude sera divisée en deux parties. Dans la partie 1, les patientes recevront du MLN0128 en gélules où l’ingrédient pharmaceutique actif n’est pas broyé. Les patientes recevront du MLN0128 une fois par jour associé à l’exémestane. Dans la partie 2, les patientes recevront du MLN0128 en gélules où l’ingrédient pharmaceutique actif est broyé. Les patientes sont réparties en plusieurs groupes : 1 - Dans le groupe 1 de sécurité d’emploi, les patientes recevront du MLN0128 une fois par jour associé à l’exémestane. 2 - Dans le groupe 2 de sécurité d’emploi, les patientes recevront du MLN0128 une fois par jour à une dose adaptée en fonction de la sécurité d’emploi observée dans la cohorte 1 associé à l’exémestane. Les patientes qui ont participé à la phase 1b ne seront pas éligibles à participer à la phase 2. Dans la phase 2, les patientes seront réparties selon la qualité et/ou la durée de leur réponse antérieure à l’évérolimus associé à l’exémestane ou au fulvestrant. Les patientes recevront du MLN0128 en gélules où l’ingrédient pharmaceutique actif est broyé. Les patientes seront réparties en deux groupes : - Dans le groupe « résistant à l’évérolimus », les patientes recevront du MLN0128 associé à l’exémestane. - Dans le groupe « sensible à l’évérolimus », les patientes recevront du MLN0128 associé à l’exémestane (. Les patientes recevront ces traitements jusqu’à progression de la maladie ou intolérance liée au médicament jusqu’à un maximum de 2 ans. Les patientes passeront une visite de fin de traitement ou d’arrêt prématuré 30 jours après la dernière dose de MLN0128 ou au début du traitement anti-cancéreux suivant. Après la fin du traitement, les patientes seront suivies pour évaluer la survie sans progression de la maladie et la survie générale.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b-2 non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Au cours de la phase 1b, l’étude est divisée en deux parties. - Partie 1 : les patientes reçoivent du MLN0128 sous forme galénique de gélules où l’ingrédient pharmaceutique actif n’est pas broyé. Les patientes reçoivent du MLN0128 PO une fois par jour associé à l’exémestane. - Partie 2 : les patientes reçoivent du MLN0128 PO sous forme galénique de gélules où l’ingrédient pharmaceutique actif est broyé. Les patientes sont réparties en plusieurs cohortes : * Cohorte 1 : les patientes reçoivent le MLN0128 PO une fois par jour associé à l’exémestane. * Cohorte 2 : les patientes reçoivent le MLN0128 PO une fois par jour à une dose adaptée en fonction de la sécurité d’emploi observée dans la cohorte 1 associé à l’exémestane. Les patientes qui ont participé à la phase 1b ne sont pas éligibles à participer à la phase 2. Dans la phase 2, les patientes sont réparties selon la qualité et/ou la durée de leur réponse antérieure à l’évérolimus associé à l’exémestane ou au fulvestrant. Les patientes reçoivent du MLN0128 PO sous forme galénique de gélules où l’ingrédient pharmaceutique actif est broyé. Les patientes sont réparties en deux cohortes : * Cohorte « résistante à l’évérolimus » : les patientes reçoivent du MLN0128 PO associé à l’exémestane. * Cohorte « sensible à l’évérolimus » : les patientes reçoivent du MLN0128 PO associé à l’exémestane. Les patientes reçoivent ces traitements jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable jusqu’à un maximum de 2 ans. Les patientes passent une visite de fin de traitement ou d’arrêt prématuré 30 jours après la dernière dose de MLN0128 ou au début du traitement anti-cancéreux suivant. Après la fin du traitement, les patientes sont suivies pour évaluer la survie sans progression de la maladie et la survie générale.;

Objectif principal

Phase 1b : évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du MLN0128 associé à l’exémestane ou au fulvestrant. Phase 2 : évaluer l’activité antitumorale par le taux de bénéfice clinique à 16 semaines du traitement par MLN0128 associé à l’exémestane ou au fulvestrant.;

Objectif secondaire

Évaluer de façon plus approfondie l’activité antitumorale du MLN0128 associé à l’exémestane ou au fulvestrant. Évaluer la pharmacocinétique du MLN0128 et de l’exémestane administrés en association et évaluer la pharmacocinétique du MLN0128 administré en association au fulvestrant. Évaluer le nombre de cellules tumorales circulantes comme marqueurs de pronostic de réponse au MLN0128 associé à l’exémestane ou au fulvestrant. Évaluer la durée du bénéfice clinique après le traitement par MLN0128 associé à l’exémestane ou al fulvestrant. Caractériser la génétique des tumeurs des patientes dans le matériel tumoral archivé et l’ADN tumoral circulant. Évaluer les variations polymorphiques des gènes codant pour les enzymes métaboliques du médicament et/ou les transporteurs impliqués dans le métabolisme et l’élimination du MLN0128. Évaluer et modéliser les changements de volume/taille de la tumeur d’après les évaluations par tomodensitométrie chez les patientes ayant une maladie mesurable extra-osseuse.

Critère d'inclusion

• Femme d'âge ≥ 18 ans.
• Femme ménopausée depuis au moins 1 an avant la sélection, la ménopause étant définie par un âge ≥ 55 ans et 1 an ou plus d’aménorrhée, âge
• Cancer du sein avancé ou métastatique ER+ confirmé par histologie ou cytologie.
• HER2- confirmé par histologie ou cytologie selon les critères ASCO ou CAP.
• En cas de métastases cérébrales la patientes est éligible s’il s’agit de métastases cérébrales traitées sans aucune preuve de progression de la maladie ni d’hémorragie pendant au moins 3 mois, si absence de traitement par dexaméthasone pendant 4 semaines avant le début du traitement avec du MLN0128 et si aucun besoin actuel de dexaméthasone ou d’antiépileptiques.
• Fraction d’éjection ventriculaire gauche dans la limite de 5% plus que le LNS dans les 4 semaines avant le début du traitement avec MLN0128.
• Être en mesure de fournir des blocs de paraffine ou au moins 10 lames non colorées de tissus tumoraux archivés disponibles. Si le tissu tumoral archivé n’est pas disponible, une biopsie de la tumeur pourra être réalisée avant de commencer le traitement par MLN0128.
• Pour la phase 1b, les patientes peuvent présenter une maladie stable ou une progression de la maladie pendant leur traitement le plus récent par exémestane ou fulvestrant, ou évérolimus en association à l’exémestane (quel que soit le pays) ou au fulvestrant (aux Etats Unis uniquement).
• Pour la phase 2, maladie mesurable avec au moins une lésion extraosseuse pouvant être mesurée avec exactitude sur au moins une dimension (lésion de ≥ 20 mm mesurable par des techniques d’imagerie classiques ou ≥ 10 mm par une tomodensitométrie spiralée ou une imagerie par résonance magnétique) ou lésions osseuses (lytiques ou mixtes) en absence de maladie mesurable.
• Pour la phase 2, la maladie a dû progresser pendant le traitement par évérolimus associé soit à l’exémestane (quel que soit le pays) sout au fulvestrant (aux Etats Unis uniquement) (durée du traitement ≥ 4 semaines), les patientes doivent avoir toléré correctement le traitement. Il n’est pas requis que ce traitement soit le plus récent avant l’inclusion, mais la progression sous une thérapie anticancéreuse la plus récente est nécessaire pour l’inclusion.
• Indice de performance
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS si métastases hépatiques).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction métabolique : glucose sérique à jeun ≤ 130 mg/dL, triglycérides à jeun ≤ 300 mg/dL.
• Capacité à avaler un médicament oral, disposition à suivre une prophylaxie anti-mucosité et accès adéquat aux veines pour le prélèvement de sang.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Diagnostic ou traitement d’une autre tumeur maligne dans les 2 ans avant le début du traitement par MLN0128 ou diagnostic antérieur d’une autre tumeur maligne et quelconque trace d’une maladie résiduelle. Les patientes présentant un cancer de la peau autre qu’un mélanome ou un carcinome in situ de tout type pourront être incluses dans l’étude si elles ont réalisé une résection complète.
• Manifestations de malabsorption due à une chirurgie gastro-intestinale antérieure, maladie gastrointestinale ou autre raison inconnue qui pourrait jouer sur l’absorption de MLN0128.
• Diabète sucré mal contrôlé défini par un taux d’hémoglobine glyquée > 7%. Les antécédents d’intolérance passagère au glucose due à l’administration de corticostéroïdes sont acceptés pour l’inclusion.
• Autres comorbidités cliniquement significatives, par exemple maladie pulmonaire incontrôlée, maladie active du système nerveux central, infection active ou tout autre problème susceptible de compromettre la participation de la patiente à l’étude.
• Antécédents de l’une des maladies suivantes dans les 6 derniers mois avant le début du traitement par MLN0128 : événements ischémiques myocardiques y compris un angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle, événements ischémiques vasculaires cérébraux y compris un accident ischémique transitoire et des procédures de revascularisation artérielle, besoin d’un soutien inotrope (sauf la digoxine) ou arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter / fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire), pose d’un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme, insuffisance cardiaque NYHA ≥ 3 ou embolie pulmonaire.
• Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante avant le début du traitement par MLN0128 y compris une hypertension non contrôlée, une hypertension pulmonaire, un asthme non contrôlé ou saturation en oxygène 480 msec) ou antécédents de syndrome de QT long congénital ou torsades de pointes.
• Radiothérapie ovarienne ou traitement par un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline pour l’induction de la suppression ovarienne.
• Traitement anticancéreux ou autre traitement expérimental dans les 2 semaines avant le début du traitement par MLN0128 (sauf exémestane ou fulvestrant, qui doit être poursuivi). Le traitement par évérolimus doit être interrompu 2 semaines avant le début du traitement par MLN0128.
• Thérapie concomitante chronique par bisphosphonates ou dénosumab pour la prévention des métastases osseuses. Un traitement concomitant par bisphosphonates ou dénosumab est autorisé pour le traitement de l’ostéoporose ou pour prendre en charge les métastases osseuses existantes s’il a commencé au moins 4 semaines avant le début du traitement par MLN0128.
• Traitement avec des puissants inhibiteurs et/ou inducteurs du CYP3A4, CYP2C19 et CYP2C9 doit être interrompu au moins 1 semaine avant le début du traitement par MLN0128.
• Initiation d’un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques, transfusions de sang et de produits sanguins ou de corticostéroïdes systémiques (stéroïdes intraveineux ou oraux, sauf les inhalateurs) dans la semaine précédant le début du traitement par MLN0128. Les patientes qui reçoivent déjà de l’érythropoïétine de manière chronique pendant ≥ 4 semaines sont éligibles.
• Traitement antérieur par doubles inhibiteurs de la PI3K, inhibiteurs de mTOR ou inhibiteurs de TORC1/2.
• Pour la phase 1b, traitement antérieur par plus de 3 schémas de chimiothérapie antérieurs pour une maladie localement avancée ou métastatique.
• Pour la phase 2, traitement antérieur par plus d’un régime de chimiothérapie contre une maladie localement avancée ou métastatique.
• Sérologie VIH positive.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr