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Le glioblastome est le cancer cérébral le plus fréquent chez l'adulte. Il est causé par la prolifération anormale de cellules du système nerveux central nommées astrocytes. Différentes possibilités de traitements existent. Ils peuvent être proposés seuls ou combinés les uns aux autres. La chirurgie est le premier traitement envisagé, si la tumeur est accessible. Le bénéfice est double : cela permet d’enlever le plus efficacement et le plus rapidement la grande majorité de la masse tumorale et l’analyse de cette tumeur en laboratoire permet d’affiner le diagnostic et d’optimiser la suite des traitements. Les autres traitements possibles sont la radiothérapie et la chimiothérapie. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. L'avélumab est un anticorps monoclonal anti-PD-L1. En bloquant l’interaction entre PD-L1 et ses récepteurs, il conduit à la réactivation des lymphocytes T, rétablissant ainsi les réponses antitumorales de ces derniers. Il a également été montré que l'avélumab induit la destruction directe des cellules tumorales. Le VXM01 est un vaccin oral à ADN. L'ADN entraîne chez les cellules visées une réponse immunologique protectrice par la production d'un antigène. En d’autres termes, ce vaccin permet d’activer le système immunitaire contre un récepteur présent en grande quantité sur les cellules tumorales, ce qui entraine le blocage de l'angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins) et inhibe ainsi la prolifération de cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité du VXM01 associé à de l’avélumab chez des patients ayant un glioblastome progressif. Les patients recevront du VXM01associé à de l’avélumab. Le traitement sera répété pendant 1 an en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 15 mois.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1-2, en ouvert et multicentrique. Les patients reçoivent du VXM01associé à de l’avélumab. Le traitement est répété jusqu’à 12 mois en l’absence de progression de maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 15 mois.;

Primary objective

Évaluer la sécurité selon les effets indésirables.;

Secondary objective

Évaluer le délai avant progression. Évaluer la survie sans progression Évaluer la survie sans récidive après une ré-opération. Évaluer la survie globale. Évaluer la meilleure réponse globale. Évaluer la durée de réponse.

Inclusion criteria

• Âge ≥ 18 ans.
• Confirmation histologique d’un gliome malin intracrânien supratentoriel (stade 4 selon l’OMS).
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Preuve d’une progression de tumoral d’après les critères de RANO mesurée par IRM après au moins un traitement antérieur ayant contenu une radiothérapie et une chimiothérapie par témozolomide. La radiothérapie doit avoir été effectuée au moins 3 mois avant la visite d'inclusion.
• Avoir des échantillons primaires de tumeur disponible pour l'examen de la pathologie, pour la détection centrale des réponses de cellule T dans le sang périphérique et dans le tissu tumoral
• Cohorte ayant une tumeur résécable : Patient éligible pour une ré-opération de la tumeur. L'intervention neurochirurgicale doit être différée de 30 jours.
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 70.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x109/L, lymphocytes ≥ 0,6 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL. Les patients ayant une neutropénie cyclique bénigne documentée sont autorisés si le taux de leucocytes ≥ 1,5 x109/L, neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L et les paramètres hématologiques appropriés.
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 LNS (≤ 3 LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), phosphatase alcaline ≤ 5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5x LNS dans le cas de métastase hépatique).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30mL/min.
• Les femmes doivent être post-ménopausiques pendant au moins 2 ans ou chirurgicalement stérile
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Contre-indication à l’IRM.
• Infection active nécessitant une thérapie systémique.
• Artériopathie périphérique cliniquement significative> grade 2b (Fontaine).
• Varice oesophagienne connue.
• Fistule gastro-intestinale.
• Plaie ne cicatrisant pas, cicatrisation incomplète, fracture osseuse ou ulcères gastro-intestinaux dans les trois ans précédant l'inclusion, ou gastroscopie positive dans les 3 mois précédant l'inclusion.
• Maladie auto-immune active qui pourrait se détériorer lors de la réception d'un agent immunostimulateur : les patients ayant du diabète de type 1, du vitiligo, un psoriasis, une hypothyroïdie ou hyperthyroïdie
• nécessitant un traitement immunosuppresseur sont autorisés ; l'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, introoculaire ou par inhalation) est acceptable.
• Antécédents de maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète incontrôlé (ex : l'hémoglobine A1c ≥ 8 %)
• Saignement gastro-intestinal supérieur ou inférieur dans les 6 mois précédant l'inclusion.
• Historique d’hémorragie intracrânienne.
• Hémoptysie dans les 6 mois avant l'entrée de l’étude.
• Antécédents de maladies ophtalmologiques graves, ex : neuropathie optique, décollement de la rétine, uvéite.
• Maladie maligne antérieure (autre que la maladie tumorale pour cet essai) dans les 5 ans à moins d'une rémission complète sans autres récidives depuis au moins 2 ans avant l’inclusion et que le ne nécessite pas de traitement supplémentaire requis ou prévu. . Les patients ayant un cancer de la peau non mélanomes traités de manière adéquate, un carcinome in situ de la peau, de la vessie, du col de l'utérus, du côlon/rectum, du sein ou de la prostate sont autorisés.
• Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3, hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 160 mmHg ou pression artérielle diastolique> 100 mmHg), événement thromboembolique artériel dans les 6 mois précédant l’inclusion (infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), arythmie ventriculaire grave nécessitant un traitement et arythmies nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement par avélumab and durant toute l’étude.
• Traitement concomitant chronique dans les 2 semaines précédant et suivant la période de traitement par des corticostéroïdes (à l'exception des stéroïdes jusqu'à une dose quotidienne équivalente à 4 mg de dexaméthasone), des agents immunosuppresseurs, des antibiotiques.
• Traitement concomitant chronique dans les 2 semaines précédant et suivant la période de traitement par du bévacizumab, tout autre traitement anti-angiogénique, tout autre traitement anticancéreux ou traitement anticancéreux concomitant.
• Traitement pour une thrombolyse dans les 4 semaines avant le début de l’étude.
• Traitement dans tout autre essai clinique dans les 30 jours ou dans la moitié de la vie de tout traitement, avant le dépistage
• Transplantation d'organes antérieure, y compris une greffe allogénique de cellules souches.
• Blessure traumatique importante ou chirurgie dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
• Toxicités non résolues liées à un traitement antérieur de grade ≤ 1 (CTCAE). Les patients ayant une alopécie, une neuropathie sensitive de grade ≤ 2, ou tout autre toxicité de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité basé sur le jugement de l'enquêteur sont acceptable.
• Hypersensibilité antérieure connue au produit de recherche ou à tout composant de ses formulations ou à tout autre médicament programmé ou susceptible d'être administré au cours de l'essai, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ou pouvant interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d’un traitement précédant l’inclusion.
• Incapacité à avaler un traitement.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov