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Le mélanome uvéal est le type de mélanome oculaire le plus fréquent chez l’adulte bien qu’il reste une maladie rare. Dans 20 à 50% des cas, ce cancer forme des métastases, le plus souvent dans le foie. La tumeur primaire peut être traitée efficacement par une radiothérapie ou une chirurgie mais le pronostic reste grave en cas de métastases si les patients ne répondent pas au traitement. Par conséquent, il y a une nécessité de trouver des traitements alternatifs basés sur d’autres stratégies thérapeutiques plus efficaces, comme le traitement locorégional des métastases du foie par une chimioembolisation transartérielle ou une chimiothérapie administrée par perfusion artérielle hépatique. Le melphalan est une chimiothérapie qui inhibe la production d’ADN et ARN, avec un effet cytotoxique dans les cellules tumorales. Ce traitement est administré directement dans le foie (HDS) ce qui permet d’administrer une chimiothérapie à forte dose dans le foie avec plus de contrôle sur l’exposition et les éventuels effets secondaires. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité, la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique du melphalan/HDS aux meilleurs soins de support chez des patients ayant un mélanome oculaire à dominante hépatique. Les patients sont répartis en 2 groupes de façon aléatoire. Les patients du premier groupe recevront du melphalan par voie intravvasculaire du foie, toutes les 6 semaines jusqu’à un maximum de 6 cures ou jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients du deuxième groupe recevront les meilleurs soins de support à savoir, soit de la dacarbazine une fois par jour pendant 5 jours lors d’une cure de 3 semaines, soit une chimioembolisation transartérielle, soit de l’ipilimumab toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures, soit du pembrolizumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera administré jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie hépatique, puis ils seront suivis par des appels téléphoniques tous les 6 mois pendant 2 ans puis une fois par an.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du melphalan en perfusion intravasculaire du foie, toutes les 6 semaines jusqu’à un maximum de 6 cures ou jusqu’à progression de la maladie ou toxicités. - Bras B : les patients reçoivent les meilleurs soins de support. Ils reçoivent soit de la dacarbazine en IV une fois par jour pendant 5 jours lors de cure de 3 semaines, soit une chimioembolisation transartérielle, soit de l’ipilimumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures, soit du pembrolizumab en IV toutes les 3 semaines. Le traitement est administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicités. Les patients sont suivis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie hépatique, puis ils sont suivis par des appels téléphoniques tous les 6 mois pendant 2 ans puis une fois par an.;

Primary objective

Évaluer la survie globale.;

Secondary objective

Évaluer la survie sans progression selon l’investigateur et selon l’imagerie en laboratoire central. Évaluer le taux de réponse objective selon l’investigateur et selon l’imagerie en laboratoire central. Évaluer la survie sans progression hépatique. Évaluer le taux de réponse objective hépatique. Évaluer la qualité de vie. Évaluer le changement des paramètres de laboratoire. Évaluer le changement des signes vitaux. Évaluer le changement à l’ECG et à l’échocardiogramme. Évaluer l’évidence d’une maladie secondaire. Déterminer la concentration maximale plasmatique du melphalan/PHP.

Inclusion criteria

• Age ≥ 18 ans et ≤ 90 ans.
• Poids ≥ 35 kg.
• ≤ 50% de métastases d’un mélanome oculaire confirmé par histologie ou cytologie dans le parenchyme du foie.
• Maladie dans le foie mesurable par tomographie computérisée et/ou imagerie par résonance magnétique.
• Une évidence de maladie extrahépatique limitée aux études préopératoires radiologiques est acceptée si le composant de la maladie qui menace la vie est dans le foie. Une maladie extrahépatique limitée est définie dans ce protocole comme une métastase osseuse, sous-cutanée, du poumon ou des ganglions lymphatiques résécable ou susceptible d’être radiée et qui a un plan défini de traitement.
• Scanner par tomographie computérisée du thorax, de l’abdomen ou du pelvis et imagerie par résonance magnétique du foie dans les 28 jours avant la randomisation.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, leucocytes > 2 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 10 mg/dL.
• Fonction de coagulation : temps de coagulation de la prothrombine 2 sec ≥ LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL, clairance de la créatinine > 40 mL/min.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant la randomisation.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Charge tumorale extrahépatique qui n’a pas un plan de traitement défini (ex. non résécable ou pour lequel une radiation n’est pas indiquée).
• Métastases cérébrales ou présence d’autres lésions intracrâniennes à risque d’hémorragie par antécédent ou imagerie radiologique.
• Cirrhose de score Child-Pugh de classe B ou C ou avec évidence d’hypertension portale confirmée par antécédent, endoscopie ou des études radiologiques.
• Antécédent ou évidence de maladie pulmonaire cliniquement significative qui empêche l’utilisation d’une anesthésie générale.
• Infection bactérienne active avec des manifestations systémiques (malaise, fièvre, leucocytose). Le patient n’est pas éligible jusqu’à compléter un traitement approprié.
• Infection active y compris une hépatite B ou C. Les patients positifs pour l’anticorps anti-hépatite B (HBc) ou l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg) mais négatifs pour l’ADN sont éligibles.
• Antécédent de trouble hémorragique ou évidence d’anomalie intracrânienne qui peut mettre le patient à risque d’avoir une hémorragie avec des anticoagulants (ex. hémiplégies ou métastases actives).
• Antécédent de gastrinome, système vasculaire hépatique incompatible avec la perfusion, flux hépatofuge dans la veine porte ou shunt veineux connu non résolu.
• Varices connues à risque d’hémorragie, y compris des varices oesophagiennes ou gastriques moyennes ou grandes ou un ulcère peptique actif.
• Antécédent de duodéno-pancréatectomie céphalique (opération de Whipple).
• Trouble endocrine non contrôlé y compris un diabète mellitus, une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie.
• Toute condition cardiaque active NYHA ≥ 2 doit être évaluée pour le risque d’une anesthésie générale, y compris un syndrome coronarien instable (angor instable ou sévère ou infarctus du myocarde récent), une aggravation ou apparition d’une insuffisance cardiaque, une arythmie significative ou une maladie valvulaire sévère.
• Réticence ou incapacité à recevoir un traitement suppresseur hormonal pour arrêter la menstruation pendant le traitement.
• Chimiothérapie, radiothérapie, chimioembolisation, radioembolisation ou immunoembolisation pour une tumeur maligne dans les 30 jours avant le début du traitement de l’étude ou absence de récupération de tous les effets indésirables des interventions thérapeutiques ou diagnostiques antérieures.
• Immunothérapie par un anti-PD-1 tel que le pembrolizumab ou le nivolumab ou un anticorps anti CTLA-4 tel que l’ipilimumab dans les 8 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement immunosuppresseur concomitant ou incapacité d’arrêter temporairement un traitement anti-coagulant chronique.
• Traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours avant le début du traitement.
• Réaction d’allergie sévère au contraste à base d’iode, qui ne peut pas être contrôlée par un traitement avec des antihistaminiques et des stéroïdes.
• Antécédent d’hypersensibilité connue au melphalan ou aux composant du système melphalan/HDS.
• Allergie au latex.
• Antécédent d’hypersensibilité à l’héparine ou présence d’une thrombocytopénie induite par l’héparine.
• Absence de récupération des effets indésirables d’un traitement antérieur au grade ≤ 1 (NCI CTCAE v 4.03), sauf une alopécie.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr