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Étude SRA737-02 : étude de phase 1-2 évaluant la sécurité du SRA737 en association avec de la gemcitabine et du cisplatine ou de la gemcitabine seule chez des patients ayant des tumeurs solides.

Update Il y a 5 ans
Reference: RECF3556

Woman and Man | 18 years and more

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Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes) (exemple : cancer du sein) et les sarcomes, moins fréquents, qui sont issus de cellules de tissu conjonctif (exemple : cancer des os). Le SRA737 agit en interrompant le cycle de division des cellules tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité du SRA737 associé à de la gemcitabine et du cisplatine ou à de la gemcitabine seule chez des patients ayant des tumeurs solides. L’étude se déroulera en 2 étapes : Durant la première étape, les patients recevront du SRA737 pendant 2 jours par semaine 2 semaines sur 3 associé à de la gemcitabine une fois par semaine, 2 semaines sur 3 et du cisplatine toutes les 3 semaines. La dose du SRA737 sera régulièrement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième étape. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Durant la deuxième étape, les patients recevront du SRA737 à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la première étape 2 jours par semaine, 3 semaines sur 4, associé à de la gemcitabine une fois par semaine, 3 semaines sur 4. Le traitement sera répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront revus 30 jours après la fin du traitement à l’étude puis tous les 4 mois.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 non randomisée et multicentrique. L’étude comprend 2 étapes : Étape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du SRA737 PO selon un schéma d’escalade de dose à J2, J3, J9 et J10 en association avec de la gemcitabine en IV à J1 et J8 et du cisplatine en IV à J1. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Étape 2 (extension de cohortes) : les patients reçoivent du SRA737 PO à J2, J3, J9, J10, J16 et J17 en association avec de la gemcitabine en IV à J1, J8 et J15. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicités. Les patients sont revus 30 jours après la fin du traitement à l’étude puis tous les 4 mois.;

Primary objective

Évaluer la sécurité du SRA737 administré avec de la gemcitabine et du cisplatine ou de la gemcitabine seule. Déterminer la dose maximale tolérée du SRA737 administré en association avec de la gemcitabine. Définir une dose recommandée pour l’étape 2 pour le SRA737 en association avec de la gemcitabine.;

Secondary objective

Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du SRA737 administré avec de la gemcitabine et du cisplatine ou de la gemcitabine seule. Évaluer l’activité clinique du SRA737 en association avec de la gemcitabine. Évaluer les éventuels prédicteurs cliniques de résultats. Évaluer les paramètres pharmacodynamiques du SRA737 en association avec de la gemcitabine dans le tissu tumoral et dans des tissus de substitution tels que le sang ou les cellules mononucléées du sang périphérique.

Inclusion criteria

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Pour les patients de l’étape 1 : cancer solide localement avancé ou métastatique, confirmé histologiquement ou cytologiquement, ayant rechuté ou progressé malgré un traitement traditionnel, pour lequel les traitements traditionnels ne sont pas appropriés ou sont refusés par le patient.
  • POUR LES PATIENTS DE L'ETAPE 2 (extension de cohorte) :
  • Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
  • Preuves dans le tissu tumoral ou l’ADNtc que les tumeurs contiennent une ou plusieurs des mutations qui confèrent une sensibilité à l’inhibition de Chk1 dans les gènes clés suppresseurs de tumeur régulant la progression ou l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1 (par ex : RB1 ou TP53), dans les voies de réponse aux dommages à l’ADN (par ex : ATM, BRCA1, BRCA2, altération génétiques dans les gènes de réparation des mésappariements et/ou haute instabilité microsatellitaire), dans les indicateurs génétiques de stress réplicatif (par ex : gain de fonction, amplification de Chk1 ou ATR ou autres gènes apparentés) ou dans les proto-oncogènes (par ex : MYC, KRAS).
  • Carcinome urothélial de la vessie, des voies urinaires supérieures ou de l’urètre, localement avancé et non résécable ou métastatique, confirmé histologiquement et ayant reçu au moins 1 mais pas plus de 3 schémas thérapeutiques antérieurs pour la maladie avancée.
  • Cancer du poumon à petites cellules ayant reçu au moins 1 mais pas plus de 3 schémas thérapeutiques antérieurs pour la maladie avancée.
  • Sarcome des tissus mous (par ex : sarcome pléomorphe non différencié, histiocytome fibreux malin, léïomyosarcome et liposarcome dédifférencié) ayant reçu au moins 1 mais pas plus de 3 schémas thérapeutiques antérieurs pour la maladie avancée.
  • Cancer du col de l’utérus ou anogénital (par ex : carcinomes du col de l’utérus et carcinomes épidermoïdes avancés/métastatiques de l’anus, du pénis, du vagin et de la vulve) ayant reçu au moins 1 mais pas plus de 3 schémas thérapeutiques antérieurs pour la maladie avancée.
  • Espérance de vie ≥ 12 semaines.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (ou ≤ 3 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de tumeur ou de métastases hépatiques).
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % à la référence, intervalle QTcF ≤ 450 msec pour les hommes et ≤ 470 msec pour les femmes.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
  • Test de grosse sérique ou urinaire négatif avant l’inclusion.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Métastases cérébrales nouvelles ou en progression. Les patients ayant des métastases cérébrales asymptomatiques et radiologiquement stables depuis 8 semaines et qui n’ont pas été traités par des stéroïdes pendant cette période sont autorisés.
  • Maladie systémique non maligne (par ex : infection active non contrôlée).
  • Déficience de la fonction gastrointestinale ou maladie gastrointestinale susceptible d’altérer de manière significative l’absorption du SRA737 (par ex : maladies ulcératives, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption).
  • Autres tumeurs au cours des 2 dernières années. Les patients ayant des tumeurs traitées adéquatement et associées à un taux anticipé de survie sans maladie à 5 ans ≥ 95 % sont autorisés.
  • Pathologie cardiaque grave (par ex : insuffisance cardiaque congestive concomitante, antécédents de maladie cardiaque NYHA ≥ 3, antécédents d’ischémie cardiaque dans les 6 derniers mois ou antécédents d’arythmie cardiaque nécessitant un traitement).
  • Traitement antérieur par radiothérapie dans les 6 semaines précédant l’administration du SRA737. Les patients ayant reçu une radiothérapie dans les 6 semaines pour contrôler les symptômes sont autorisés si les lésions ne sont pas utilisées pour évaluer la maladie mesurable.
  • Traitement endocrinien dans les 4 semaines précédant l’administration du SRA737. Les patients prenant des agonistes de l’hormone libératrice de lutéostimuline pour le cancer de la prostate sont autorisés.
  • Chimiothérapie dans les 4 semaines précédant l’administration du SRA737.
  • Immunothérapie dans les 6 semaines précédant l’administration du SRA737.
  • Traitement par nitrosourées ou mitomycine C dans les 6 semaines précédant l’administration du SRA737.
  • Traitement par médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant l’administration du SRA737.
  • Traitement antérieur par un inhibiteur de Chk1 antérieur ou traitement par un inhibiteur d’ATR dans les 6 mois précédant l’administration du SRA737.
  • Plus de 3 lignes de traitement antérieures consistant en une chimiothérapie cytotoxique pour une maladie métastatique.
  • Greffe de moelle osseuse ou radiothérapie étendue touchant plus de 25 % de la moelle osseuse au cours des 8 semaines précédentes.
  • Non-récupération des suites d’une intervention chirurgicale majeure.
  • Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 selon les critères NCI-CTCAE liées à un traitement antérieur (les patients ayant de l’alopécie sont autorisés).
  • Antécédents d’allergie à la gemcitabine.
  • Allergie aux arachides.
  • Participation actuelle ou future à d’autres études cliniques interventionnelles parallèlement à la participation à cette étude. Les patients participant à une étude observationnelle ou à une étude clinique interventionnelle sont autorisés si celle-ci ne comporte pas l’administration d’un médicament expérimental.
  • Toute affection pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude.
  • Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

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