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L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l'AZD9291 après résection complète de la tumeur, chez des patients ayant un cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules de stade IB-IIIA avec une mutation de l’EGFR. Les patients seront répartis de façon aléatoire entre 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront des comprimés d'AZD9291, tous les jours pendant 3 ans. Les patients du second groupe recevront des comprimées de placebo tous les jours pendant 3 ans. Dans le cadre de cette étude, ni le patient, ni le médecin, ne connaitront le type de traitement administré entre l’AZD9291 et le placebo.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent de l’AZD9291 en PO, tous les jours pendant 3 ans. - Bras B (contrôle) : les patients reçoivent un placebo en PO, tous les jours pendant 3 ans.;

Primary objective

Evaluer l’efficacité de l’AZD9291 comparativement à un placebo, telle qu’elle est mesurée par la survie sans maladie (SSM).;

Secondary objective

Evaluer de manière plus approfondie l’efficacité de l’AZD9291 comparativement à un placebo. Evaluer l’effet de l’AZD9291 comparativement à un placebo sur la qualité de vie liée a la sante (HRQoL). Caractériser la pharmacocinétique (PK) de l’AZD9291 et de ses métabolites (AZ5104 et AZ7550). Evaluer le profil de sécurité d’emploi et de tolérance de l’AZD9291 comparativement à un placebo. Comparer l’utilisation de ressources de sante associée à l’AZD9291 et à un placebo. Comparer les effets de l’AZD9291 et d’un placebo sur les résultats post-récidive. Evaluer l’efficacité de l’AZD9291 chez des patients ayant un statut T790M initial confirme (positif/négatif) en utilisant une méthode de haute sensibilité restant à déterminer (rétrospective). Recueillir et conserver des échantillons de biopsie (multiples si possible) de tous les patients sélectionnés en vue de l’analyse exploratoire des mécanismes moléculaires associés au développement du CPNPC et à la réponse au traitement. Recueillir et conserver l’ADN en vue d’une recherche exploratoire future sur les gènes/la variation génétique pouvant influencer la réponse à l’AZD9291 (pharmacodynamique, sécurité d’emploi et efficacité) et/ou la sensibilité aux/le développement de cancers. Comparer le statut mutationnel initial de l’EGFR tumoral chez tous les patients randomisés avec les résultats évaluables du plasma obtenu à l’inclusion. Comparer le statut mutationnel de l’EGFR dans l’ADNct dérivé du plasma obtenu à l’inclusion et lors d’une récidive de la maladie. Evaluer les modifications du statut mutationnel de L’EGFR (y compris T790M) en utilisant les échantillons de plasma en série couplés avec une méthode de haute sensibilité restant à déterminer (rétrospective). Explorer la relation entre la PK et des critères d’évaluation sélectionnés (pouvant inclure l’efficacité, la sécurité d’emploi et/ou le PRO), là où cela est jugé approprié.

Inclusion criteria

• Age ≥ 18 ans
• Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) primitif, histologiquement confirmé, avec une histologie à prédominance non épidermoïde.
• IRM ou TDM cérébrale effectuée avant la chirurgie, car considérée comme faisant partie des soins de référence. Les patients chez qui elle n’a pas été effectuée avant la chirurgie peuvent être recrutes si un examen d’imagerie approprié est réalisé avant la randomisation (IRM ou TDM cérébrale).
• Les patients doivent être classés de manière postopératoire en tant que stade IB, II ou IIIA sur la base des critères anatomopathologiques. La détermination du stade reposera sur le système TNM pour le cancer du poumon (7e Edition).
• Confirmation par le laboratoire central du fait que la tumeur abrite l’une des deux mutations fréquentes de l’EGFR connues pour être associées à une sensibilité aux EGFR-TKI (Ex19del, L858R), soit seule, soit en association avec d’autres mutations de l’EGFR comme T790M.
• Résection chirurgicale totale du CPNPC primaire obligatoire. Toute atteinte macroscopique doit avoir été retirée à la fin de la chirurgie. Toutes les marges chirurgicales de résection doivent être négatives pour la tumeur. La résection peut être accomplie par des techniques de chirurgie ouverte ou de chirurgie thoracique vidéo-assistée.
• Récupération complète de la chirurgie et du traitement postopératoire standard (le cas échéant) au moment de la randomisation. Le traitement ne peut pas commencer dans les 4 semaines suivant la chirurgie. Pas plus de 10 semaines ne peuvent s’être écoulées entre la chirurgie et la randomisation pour les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante ; pas plus de 26 semaines peuvent s’être écoulées entre la chirurgie et la randomisation pour les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante.
• Indice de performance ≤ 1 (ECOG).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine > 90 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS, bilirubine totale
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS et clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (Cockcroft et Gault).
• Contraception efficace et test de grossesse négatif, avant la première dose de médicament, pour les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.
• Pour l’inclusion dans l’étude de recherche génétique facultative, les patients doivent fournir un consentement éclairé de recherche génétique.

Non-Inclusion Criteria

• Précédente randomisation et traitement dans la présente étude.
• Radiothérapie préopératoire ou postopératoire ou planifiée pour le cancer du poumon en cours, chimiothérapie préopératoire (néoadjuvant) à base de platine ou autre, antécédent de traitement anticancéreux, y compris un traitement expérimental, pour le traitement du CPNPC, autre qu’un doublet de chimiothérapie adjuvante postopératoire à base de platine standard, antécédent de traitement par EGFR-TKI néoadjuvant ou adjuvant à n’importe quel moment, chirurgie majeure (y compris chirurgie de tumeur primaire, sauf mise en place d’un abord vasculaire) au cours des 4 semaines précédant la première dose de médicament à l’étude, traitement en cours par des médicaments ou produits à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (au moins 1 semaine avant) et de puissants inducteurs du CYP3A4 (au moins 3 semaines avant), traitement par un médicament expérimental dans les cinq demi-vies du composé ou de l’une
• des substances apparentées, si elles sont connues.
• Patients ayant subi uniquement des segmentectomies ou des résections de type wedge.
• Antécédents d’autres cancers, sauf un cancer de la peau de type non mélanome correctement traité, un cancer in situ traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signes de maladie depuis > 5 ans après la fin du traitement et qui, de l’avis du médecin traitant, ne présentent pas de risque important de récidive.
• Tout signe de maladies systémiques sévères ou non contrôlées, y compris hypertension artérielle non contrôlée et diathèse hémorragique active, qui, de l’avis de l’investigateur, rend non souhaitable la participation du patient à l’essai ou qui pourrait compromettre le respect du protocole ; ou infection active, y compris par virus de l’hépatite B, de l’hépatite C et de l’immunodéficience humaine (VIH). L’infection active inclura tout patient recevant un traitement intraveineux pour une infection ; l’infection active à virus de l’hépatite B inclura, au minimum, tous les patients positifs pour l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (HbsAg positifs), sur la base de l’évaluation sérologique. Le dépistage des autres affections chroniques n’est pas nécessaire.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formule, ou précédente résection intestinale significative qui empêcherait l’absorption adéquate de l’AZD9291.
• N’importe lequel des critères cardiaques suivants : intervalle QTc > 470 msec, obtenu à partir de 3 ECG, en utilisant la valeur de QTcF dérivée de la machine d’ECG lors de la sélection ; toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l’ECG au repos, par exemple bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque de troisième degré, bloc cardiaque de second degré ; tout facteur augmentant le risque de prolongation de l’intervalle QTc ou le risque
• d’évènements arythmiques, tels qu’une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie, un syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux de syndrome du QT long, ou une mort subite inexpliquée à moins de 40 ans d’un proche de premier degré, ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l’intervalle QT.
• Antécédents médicaux de pneumopathie interstitielle, pneumopathie interstitielle médicamenteuse, pneumopathie radique ayant nécessite un traitement stéroïdien, ou tout signe de pneumopathie interstitielle cliniquement active.
• Antécédents d’hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l’AZD9291 ou à des médicaments ayant une structure chimique ou de classe similaires à l’AZD9291.
• Patient qui, de l’avis de l’investigateur, ne devrait pas participer à l’étude en raison d’une probabilité élevée de non-respect des procédures, restrictions et exigences de l’étude.
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l’étude (s’applique aux représentants d’AstraZeneca et/ou au personnel du centre d’étude).
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• POUR LA RECHERCHE GENETIQUE :
• Précédente greffe de moelle osseuse allogéniques.
• Transfusion de sang total sans déplétion leucocytaire au cours des 120 jours précédant le recueil de l’échantillon génétique.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr