Extrait

Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour le traitement des cancers car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. Le FAZ053 est un anticorps humanisé anti-PD-L1 dont la capacité à stimuler des lymphocytes T a été montrée dans des études précliniques précédentes. Le PDR001 est une immunothérapie ciblant le point de contrôle immunitaire PD-1 qui stimule l’activité des cellules T contre les cellules tumorales avec un effet antitumoral prometteur et qui a montré une bonne tolérance et un profil d’innocuité favorable lors d’études cliniques antérieures. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance et de déterminer la dose recommandée du FAZ053 administré seul ou associé au PDR001 chez des patients ayant des cancers avancés. Les patients seront répartis en 2 groupes. Les patients du premier groupe recevront du FAZ053 seul, toutes les 3 semaines. Dans les cohortes supplémentaires, les patients recevront du FAZ053 seul, toutes les 6 semaines. Les patients du deuxième groupe recevront du FAZ053 associé au PDR001, toutes les 3 semaines. Dans les cohortes supplémentaires, les patients recevront du FAZ053 toutes les 6 semaines, associé au PDR001 toutes les 3 semaines. Les patients seront suivis à 30, 90 et 150 jours après la fin du traitement.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 2 groupes : - Groupe 1 : les patients reçoivent du FAZ053 en IV seul toutes les 3 semaines. Dans les cohortes supplémentaires, les patients reçoivent du FAZ053 en IV seul toutes les 6 semaines. - Groupe 2 : les patients reçoivent du FAZ053 en IV associé au PDR001 en IV toutes les 3 semaines. Dans les cohortes supplémentaires, les patients reçoivent du FAZ053 en IV toutes les 6 semaines associé au PDR001 en IV toutes les 3 semaines. Les patients sont suivis à 30, 90 et 150 jours après la fin du traitement.;

Objectif principal

Caractériser l’innocuité et la tolérance du FAZ053 seul et en association avec du PDR001 et identifier les doses recommandées et les schémas d’administration pour de futures études.;

Objectif secondaire

Caractériser les profils pharmacocinétiques du FAZ053 seul et associé au PDR001. Évaluer le développement des anticorps anti-FAZ053 et anti-PDR001 après une ou plusieurs perfusions intraveineuses de FAZ053 seul et associé au PDR001. Caractériser les profils pharmacodynamiques de FAZ053 seul et associé au PDR001. Caractériser les changements dans l’infiltrat immunitaire tumoral après l’administration de FAZ053 seul et associé au PDR001. Évaluer l’activité antitumorale préliminaire de RAZ053 seul et associé au PDR001. Évaluer les biomarqueurs de la réponse immunitaire dans la tumeur. Explorer l’association entre l’expression des biomarqueurs de surface (ex. PD-L1, LAG-3, TIM-3) dans les biopsies tumorales et la réponse clinique. Caractériser les changements dans les niveaux plasmatiques de cytokines circulantes et les biomarqueurs d’activation dans les cellules immunitaires circulantes. Analyser l’ADN libre circulant afin d’identifier une corrélation potentielle avec la réponse au traitement et/ou la surveillance de la maladie.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Pour la partie d’escalade de dose, patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé/métastatique avec une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou non mesurable, qui ont reçu ou non un traitement antérieur par un inhibiteur de points de contrôle immunitaires, dont la maladie a progressé malgré un traitement standard ou pour lesquels aucun traitement standard n’est disponible.
• Pour la partie d’extension de dose, patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé/métastatique avec au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1, qui ont reçu ou non un traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle immunitaires (aucun traitement par inhibiteur anti-PD-L1 n’est autorisé pour le groupe de patients qui recevront le FAZ053 seul) dont la maladie a progressé malgré un traitement standard ou pour lesquels aucun traitement standard n’est disponible et pouvant être classés dans l’un des groupes suivants.
• Cancer du poumon non à petites cellules avec une récidive ou progression de la maladie pendant ou après l’administration de pas plus d’une chimiothérapie systémique antérieure (doublet à base de platine) pour un cancer à un stade avancé ou métastatique. Un traitement d’entretien antérieur est autorisé (ex. pémétrexed, erlotinib, bévacizumab).
• Absence de mutation de l’EGFR. Si aucune mutation de l’EGFR n’est détectée, la translocation d’ALK sera étudiée. Les patients avec une translocation d’ALK devront avoir eu une progression de la maladie après traitement par l’inhibiteur correspondant et pas plus d’une chimiothérapie systémique (doublet à base de platine) quel que soit l’ordre.
• Cancer du sein triple négatif n’exprimant pas le récepteur des oestrogènes, de la progestérone et le HER2.
• Indication sélectionnée dans le groupe recevant le traitement toutes les 6 semaines.
• Pour les patients recevant le FAZ053 seul, cancer de l’endomètre (ce groupe inclura aussi les patients ayant une forte instabilité de microsatellites).
• Pour les patients recevant le FAZ053 seul, cancer de la thyroïde anaplasique sans preuve clinique ou radiologique de compression des voies respiratoires.
• La localisation de la tumeur devra permettre la réalisation de biopsies et les patients devront être candidats pour une biopsie tumorale. Les patients devront accepter la réalisation d’une nouvelle biopsie de la tumeur à la sélection ou à la présélection moléculaire si applicable et pendant le traitement de l’étude.
• Indice de la performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de lésions tumorales hépatiques).
• Fonction pancréatique : glycémie à jeun ≤ 140 mg/dL ou 7,8 mmol/L.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant l’étude et au moins 150 jours après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases symptomatiques du système nerveux central ou métastases du système nerveux central nécessitant un traitement local ciblé (ex. radiothérapie ou chirurgie) ou augmentation des doses de corticostéroïdes pendant les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude. Les patients ayant des métastases cérébrales traitées doivent être neurologiquement stables (pendant 4 semaines après ce traitement et avant l’inclusion) et ne plus recevoir de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients atteints de vitiligo, d’hypothyroïdisme résiduel nécessitant seulement des hormones de substitution, un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou des maladies non susceptibles de réapparaître en l’absence d’un stimulus externe ne sont pas exclus. Les patients ayant déjà reçu un traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 qui sont correctement traités pour des éruptions cutanées ou par un traitement de substitution pour des endocrinopathies ne doivent pas être exclus.
• Pneumonie en cours ou antérieure ou pneumopathie interstitielle induite par un traitement.
• Infection active nécessitant une antibiothérapie systémique.
• Cancer autre que celui traité dans le cadre de cette étude, à l’exception de cancers traités curativement et n’ayant pas récidivé pendant les 2 années avant le début du traitement à l’étude, d’un carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde entièrement réséqué ou de tout type de carcinome in situ entièrement réséqué.
• Insuffisance cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, incluant : maladie cardiaque cliniquement significative et/ou non contrôlée, telle qu’une insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (NYHA ≥ 2), hypertension non contrôlée ou arythmie cliniquement significative, intervalle QT corrigé > 470 msec (formule de Fridericia) ou syndrome du QT long congénital, infarctus aigu du myocarde ou angine de poitrine instable dans moins de 3 mois avant l’entrée dans l’étude.
• Antécédent d’accidents vasculaires cérébraux ou ayant des symptômes neurologiques actifs, à l’exception des maladies chroniques qui n’auraient pas d’incidence sur les évaluations neurologiques réalisées au cours de l’étude.
• Traitement antérieur par un anti-PD-1 ou anti-PD-L1 interrompu en raison d’une toxicité liée à ce traitement.
• Traitement anticancéreux cytotoxique ou ciblé pendant les 3 semaines avant le début du traitement de l’étude. Pour les agents cytotoxiques ayant une toxicité différée importante, une période d’élimination d’une cure est indiquée (6 semaines pour la mitomycine C et les nitrosourées). Un traitement antérieur par des anticorps ou une immunothérapie nécessite également une période d’élimination de 6 semaines.
• Traitement chronique par des stéroïdes systémiques ou tout autre traitement immunosuppresseur (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les stéroïdes pour application locale, à inhaler, par voie nasale ou ophtalmique sont autorisés.
• Vaccin vivant contre une maladie infectieuse dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques, agents mimétiques de la thrombopoïétine ou de stimulation érythroïde dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude. Si le traitement par des agents de stimulation érythroïde a été initié plus de 2 semaines avant le début du traitement de l’étude et que le patient reçoit une dose stable, le traitement pourra être maintenu.
• Antécédent de réaction d’hypersensibilité sévère à des excipients du traitement, des additifs ou à d’autres anticorps monoclonaux et/ou à leurs excipients.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Radiothérapie dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude, à l’exception de la radiothérapie palliative sur un champ limité, tel que pour le traitement des douleurs osseuses ou des masses tumorales localement douloureuses.
• Présence de toxicité de grade CTCAE ≥ 2 due à un traitement anticancéreux antérieur, à l’exception d’une alopécie, d’une neuropathie périphérique ou d’une ototoxicité de grade CTCAE ≥ 3.
• Participation à une étude clinique interventionnelle pendant les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Tout problème médical qui empêcherait la participation du patient à l’étude en raison des problèmes de tolérance, de respect des procédures de l’étude ou d’interprétation de ses résultats.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive. Les patients pour lesquels l’infection par le virus de l’hépatite B ou C est contrôlée par un traitement antiviral ne seront pas exclus.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Organes

• Tumeurs solides
• Poumon, type non à petites cellules
• Sein
• Utérus
• Thyroïde

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov