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Les adénocarcinomes du rein (RCC) métastatiques représentent près de 85% de tous les cancers du rein. Plus de 120 000 cas de RCC sont actuellement diagnostiqués chaque année en Europe et aux Etats-Unis, et l'incidence des RCC semble croitre. L’objectif de cet essai est d’évaluer l'efficacité et la tolérance du sunitinib selon l’adaptation du schéma d’administration chez des patients atteints d’adénocarcinome rénal avancé ou métastatique. Après l’inclusion, les patients débuteront le traitement du sunitinib par voie orale, pendant une période de 4 semaines, suivies de 2 semaines de pause. Dès que le médecin décidera d’adapter la dose, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront du sunitinib par voie orale à une dose plus faible mais selon le même rythme de traitement que précédemment à savoir pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de pause. Les patients du deuxième groupe recevront la même dose de sunitinib que précédemment mais pendant de 2 semaines, suivies de 1 semaine de pause. Cette étude ne modifie pas le rythme des visites ni le rythme des examens qui seront réalisés selon la prise en charge habituelle des patients sous sunitinib (examens cliniques et radiologiques et bilans biologiques tout au long de l’étude). Les fragments tumoraux disponibles de la tumeur primitive ainsi que des métastases prélevés dans le cadre du soin seront collectés dans le cadre de cette étude. Le patient remplira des questionnaires de qualité de vie toutes les 6 semaines environ au J1 des cures de traitement, ainsi qu’au moment de la randomisation. La participation du patient à l’étude sera terminée lors de l’arrêt du traitement par sunitinib quelle qu’en soit la raison. Les patients seront ensuite suivis pendant 2 ans selon le rythme du suivi médical habituel.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2 randomisée et multicentrique. Après l’inclusion, les patients débutent le traitement sunitinib 50 mg/j PO, selon le schéma 4/6 (prise du sunitinib pendant 4 semaines consécutives, suivie d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines). Dès que le médecin décide d’adapter la dose, les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (indication de l’AMM) : les patients reçoivent du sunitinib 37,5 mg/jour selon un schéma 4/6. - Bras B (bras expérimental) : les patients reçoivent du sunitinib 50 mg/jour selon le schéma 2/3 (2 semaines de traitement et une semaine de pause). L’investigateur doit se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’AMM de sunitinib concernant la surveillance des patients et les médicaments interdits ou à utiliser avec précautions. Tout au long de l’étude les patients ont des examens cliniques, bilans biologiques et examens radiologiques pour surveiller la tolérance du traitement et évaluer l’évolution du cancer: Les fragments tumoraux disponibles de la tumeur primitive ainsi que des métastases prélevés dans le cadre du soin sont collectés dans le cadre de cette étude. Les patients remplissent des questionnaires de qualité de vie toutes les 6 semaines environ aux J1 des cures de traitement, ainsi qu’au moment de la randomisation. La participation du patient à l’étude est terminée lors de l’arrêt du traitement par sunitinib quelle qu’en soit la raison. Les patients sont ensuite suivis pendant 2 ans selon le rythme du suivi médical habituel.;

Primary objective

Estimer la durée médiane du traitement (DDT) dans chaque groupe de traitement (bras A versus bras B).;

Secondary objective

Estimer la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) des patients inclus dans chacun des groupes ainsi que dans la population globale incluse dans l’étude. Décrire les facteurs décisionnels impactant sur le médicament (cause d’arrêt du traitement, paramètres justifiant la randomisation, etc.) et nécessitant l’adaptation posologique menant à la randomisation de la posologie du sunitinib. Estimer le délai entre la date de randomisation et l’arrêt du traitement (quelle qu’en soit la cause) (TTF) dans les 2 bras de traitement. Estimer le temps jusqu’à randomisation (TJR): le délai entre la date d’initiation du traitement et la date de randomisation. Evaluer le taux de réponses objectives et de maladies stabilisées selon les critères RECIST 1.1. Evaluer la durée de réponse ainsi que la durée de bénéfice clinique. Evaluer les toxicités avant et après randomisation. Décrire les modifications de doses (réduction de dose, interruption temporaire ou définitive) et estimer la dose intensité dans chaque groupe de traitement. Evaluer la qualité de vie relative à la santé dès l’initiation du traitement, (avant, au moment de la randomisation et après randomisation) et explorer son influence potentielle sur l’évolution carcinologique. Evaluer le temps jusqu’à la 1ère puis 2e thérapie systémique ultérieure après sortie de étude SURF. Identifier les facteurs cliniques et biologiques associés avec la DDT, la SSP et la SG. Identifier des biomarqueurs tissulaires potentiellement liés à l’activité du Sunitinib. Identifier des biomarqueurs sanguins lies à l’activité et/ou toxicité du Sunitinib. Evaluer l’impact de l'indice de masse corporelle (IMC) sur les paramètres d’activité liés au Sunitinib.

Inclusion criteria

• Age > 18 ans.
• Adénocarcinome du rein localement avancé non résécable ou métastatique (mRCC) qui initie une première ligne de traitement par sunitinib 50 mg (schéma 4/2) selon l’indication de l’AMM.
• Cancer du rein confirmé histologiquement ou cytologiquement variante a cellules claires ou avec une composante a cellules claires.
• Indice de Karnosfky ≥ 70%
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L;
• plaquettes ≥ 100 x 109/L;hémoglobine ≥ 10 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN (sauf si élevée en raison d’une maladie de Gilbert) ; transaminases ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN si les anomalies de la fonction hépatique sont liées à des métastases hépatiques.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule MDRD).
• Contraception efficace pour les femmes et hommes en âge de procréer durant l’étude et pendant 4 mois après la dernière administration du traitement.
• Patient affiliée à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Adénocarcinome rénal sans aucun composant à cellules claires.
• Présence d’un antécédent de cancer dans les 3 ans avant l’inclusion dans l’étude (sauf : cancers localisés guéris tels que les cancers non mélanomateux de la peau, tumeurs superficielles de la vessie, carcinome non invasif du col de l’utérus ou du sein, cancer de prostate localisé avec PSA indétectable).
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l’initiation du traitement par sunitinib.
• Radiothérapie majeure dans les 2 semaines précédant l’initiation du traitement par sunitinib ou dans les 4 semaines en cas de traitement par radionucléide. Les sujets seront exclus s’il y a des signes de complications de la radiothérapie de grade ≥ 2. Une radiothérapie palliative préalable pour des lésions métastatiques est permise, à condition qu’il existe au moins une lésion mesurable qui n’ait pas été irradiée et que l’irradiation ait été terminée plus de 48h avant l’initiation du sunitinib.
• Hémorragie de grade 3 dans les 4 semaines précédant l’initiation du traitement par sunitinib.
• Antécédents de métastases cérébrales symptomatiques, compression de la moelle épinière ou carcinose leptoméningée.
• Tous les éléments suivants dans les trois mois précédant l'administration de sunitinib : infarctus du myocarde, angor sévère / instable, pontage de l'artère coronaire / périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
• Embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde dans les 3 mois avant inclusion (sauf si stable, asymptomatique, et traitée avec une héparine de bas poids moléculaire pendant au moins 10 jours avant initiation du sunitinib).
• Toute affection connue aigue ou chronique (par BPCO sévère) qui selon l’investigateur peut impacter la capacité du patient à recevoir le traitement à l’étude ou qui peut rendre difficile l’interprétation des toxicités ou des évènements indésirables.
• Antécédent de pathologie digestive qui pourrait compromettre la bonne absorption du sunitinib.
• Hypertension non contrôlée.
• Traitement systémique préalable pour le RCC hors immunothérapie (incluant thérapie ciblée, chimiothérapie, thérapie hormonale ou expérimentale). Un traitement préalable ou concomitant par Biphosphonate ou Dénosumab est permis. Un traitement de type immunothérapie exclusive est autorisé (exemple checkpoint inhibiteurs, cytokines).
• Patient dont l’état clinique, les comorbidités n’autorisent pas l’administration du sunitinib à la posologie initiale de 50 mg/jour 4 semaines sur 6.
• Présence d’une infection non contrôlée.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Hypersensibilité à la substance active (sunitinib) ou à l’un des excipients.
• Maladie psychiatrique compromettant la compréhension de l’information ou la réalisation de l’étude.
• Participation concomitante à un autre essai clinique thérapeutique.
• Patients sous protection juridique.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr