Extrait

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il représente plus du tiers de l'ensemble des nouveaux cas de cancer chez la femme. Le cancer de l’ovaire est un cancer rare, qui touche les femmes le plus souvent autour de 65 ans. Il existe plusieurs types de cancers de l’ovaire, selon le type des cellules qui constituent le tissu où la tumeur prend naissance. De nombreuses cellules du cancer du sein ont des récepteurs d’oestrogènes ou de progestérone. Elles peuvent aussi avoir des récepteurs pour une protéine appelée HER2, ou ErbB2. Le cancer du sein triple négatif est formé de cellules qui n’ont aucun de ces récepteurs. Vu l’absence de ces récepteurs, on considère que le cancer du sein triple négatif est un type distinct de cancer du sein avec ses propres options de traitement. L’atézolizumab est un nouveau traitement à l’étude qui empêche l’interaction entre une protéine située à la surface des cellules tumorales et une autre protéine produite sur les cellules immunitaires activées. Bloquer cette interaction aide le système immunitaire à lutter contre les tumeurs afin de ralentir ou arrêter la croissance tumorale. Le rucaparib a obtenu son autorisation de mise sur le marché pour le cancer de l’ovaire. Il agit en altérant l’ADN tumorale et ainsi entraîne la mort des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance du rucaparib en association avec de l’atézolizumab chez des patientes ayant un cancer de l’ovaire ou un cancer du sein triple négatif de stade avancé. L’étude sera divisée en 2 parties : lors de la partie 1, la dose de rucaparib sera régulièrement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer pendant la partie 2. Pendant la partie 1, les patientes recevront du rucaparib 2 fois par jour pendant 3 semaines, associé à de l’atézolizumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à détermination de la dose recommandée, progression de la maladie ou intolérance au traitement. Pendant la partie 2, les patientes seront réparties en 2 groupes selon leur pathologie. Les patientes du premier groupe seront réparties en 2 sous-groupes selon le statut de tBRCA. Toutes les patientes de la partie 2 recevront du rucaparib seul, 2 fois par jour pendant 21 jours, puis du rucaparib 2 fois par jour pendant 3 semaines, associé à de l’atézolizumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patientes seront revues 4 mois après la dernière administration d’atézolizumab et seront suivies par téléphone tous les 3 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude est divisée en 2 parties : une partie d’escalade de dose (partie 1) et une partie d’expansion de cohorte (partie 2). Partie 1 : les patientes reçoivent du rucaparib PO 2 fois par jour en escalade de dose en association avec une dose fixe d’atézolizumab en IV à J1. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à détermination de la dose recommandée, progression de la maladie ou intolérance au traitement. Partie 2 : les patientes sont réparties en 2 cohortes selon leur pathologie. - Cohorte 1 : les patientes sont réparties en 2 bras selon le statut de tBRCA. - Cohortes 1 et 2 : toutes les patientes reçoivent du rucaparib PO, 2 fois par jour, pendant 21 jours, à la dose déterminée durant la partie 1, puis du rucaparib PO, 2 fois par jour, en association avec de l’atézolizumab en IV à J1. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patientes sont revues 4 mois après la dernière administration d’atézolizumab et sont suivies par téléphone tous les 3 mois.;

Objectif principal

Évaluer les toxicités limitant la dose. Déterminer une dose et une fréquence d’administration potentielles pour la phase 2.;

Objectif secondaire

Évaluer l’incidence, la nature et la sévérité des événements indésirables, y compris des événements indésirables graves, selon les critères NCI-CTCAE v4.03. Évaluer l’incidence et la nature des toxicités limitant la dose. Évaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1. Évaluer la survie sans progression selon les critères RECIST v1.1. Évaluer la survie globale. Évaluer la durée de la réponse. Déterminer le profil pharmacocinétique du rucaparib et de l’atézolizumab en association, dans le sérum et le plasma. Évaluer sur des échantillons de biopsie tumorale et de sang les biomarqueurs prédictifs et pharmacodynamiques de la réponse ou de la résistance au rucaparib en association avec de l’atézolizumab. Évaluer des biomarqueurs supplémentaires de défaut de réparation par recombinaison homologue (homologous recombination deficiency, HRD) et corréler ces biomarqueurs avec la réponse et/ou le résultat clinique, comprenant l’efficacité et la sécurité. Évaluer de nouveaux biomarqueurs et corréler ces biomarqueurs avec la réponse et/ou le résultat clinique.

Critère d'inclusion

• Femme d’âge ≥ 18 ans.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Échantillon tumoral représentatif disponible permettant l’évaluation de l’expression tumorale de PD-L1, fixé au formol et inclus en paraffine, prélevé antérieurement ou au moins 15 lames non colorées de tissu tumoral. Si l’échantillon tumoral prélevé n’est pas disponible ou ne respecte pas les conditions minimales requises, une exérèse de la tumeur ou biopsie au trocart est possible.
• Pour la partie 1 : cancer de l’ovaire ou de l’endomètre confirmé histologiquement et traitement antérieur pour maladie métastatique.
• Pour la partie 2 : maladie pouvant faire l’objet d’une biopsie et mutation germinale ou somatique délétère de BRCA1 ou BRCA2 ou une signature tBRCAwt/LOHhigh.
• Pour la cohorte 1 de la partie 2 : cancer épithélial de l’ovaire de type séreux de haut grade ou endométrioïde de grade 3, cancer de la trompe de Fallope ou carcinome péritonéal primitif ayant reçu 1 ou 2 lignes de traitement antérieur contenant du platine avec progression de la maladie confirmée par radiographie > 6 mois après la dernière dose du traitement au platine le plus récent et CA125 > 2 x LNS.
• Pour la cohorte 2 de la partie 2 : adénocarcinome du sein confirmé histologiquement, sans récepteur des oestrogènes, de la progestérone et de HER2 avec métastases et signes radiologiques de récidives ou de progression de la maladie après une ligne de chimiothérapie pour un cancer du sein triple négatif dans le contexte métastatique.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS si métastases hépatiques), bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS si syndrome de Gilbert), albumine sérique ≥ 30 g/L.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
• Fonction ionique : calcium ionisé ou calcium ≤ 12 mg/dL ou calcium corrigé ≤ LNS.
• Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 5 mois après la dernière dose d’atézolizumab ou pendant 6 mois après la dernière prise de rucaparib.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases du SNC symptomatiques ou non traitées.
• Hypercalcémie symptomatique requérant la prise continue d’un traitement à base de bisphosphonate ou de dénosumab (les patientes qui reçoivent un traitement par bisphosphonate ou par dénosumab spécifiquement pour prévenir des événements squelettiques et qui n’ont pas d’antécédents d’hypercalcémie cliniquement significative sont autorisées et les patientes recevant un traitement par dénosumab avant l’inclusion doivent accepter qu'il soit remplacé par un traitement par bisphosphonate pendant leur participation à l’étude et être éligibles à ce traitement).
• Endoprothèse duodénale pré-existante et/ou tout trouble ou défaut gastro-intestinal qui pourrait affecter l’absorption du rucaparib.
• Maladie leptoméningée.
• Douleur incontrôlable liée à la tumeur (les patientes nécessitant un traitement contre la douleur devront être sous traitement antalgique à posologie stable à l’entrée dans l’étude). Les lésions symptomatiques candidates à une radiothérapie palliative (par ex : métastases osseuses ou métastases provoquant une compression nerveuse) devront être traitées avant l’inclusion.
• Antécédents de maladie auto-immune (par ex : maladie thyroïdienne auto-immune, lupus érythémateux systémique, myasthénie gravis, myosite, polyarthrite rhumatoïde, affection abdominale inflammatoire, thrombose vasculaire associée à un syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, glomérulonéphrite, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite, fibrose pulmonaire idiopathique comprenant la bronchiolite oblitérante avec pneumonie organisée, et activation immunitaire systémique). Les patientes ayant un diabète de type 1 sous traitement anti-hyperglycémique stable ou une hypothyroïdie auto-immune sous hormonothérapie de remplacement à dose stable, un vitiligo ou une alopécie sont autorisés.
• Tuberculose active.
• Signes ou symptômes d’une infection dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Antécédents de tumeur maligne (les patientes ayant un cancer de la peau non-mélanomateux traité de manière curative, une tumeur solide traitée de manière curative plus de 3 ans auparavant sans signe de récidive, un cancer du sein sans signe de maladie ou inactif depuis au moins 3 mois ou un cancer synchrone de l’endomètre de stade 1A avec cancer de l’ovaire sont autorisées).
• Tumeur maligne primitive connue du système nerveux central (SNC). Les patientes ayant une maladie du SNC traitée et asymptomatique sont autorisées si la tumeur est évaluable ou mesurable en dehors du SNC, s‘il n’y a pas de métastases dans le tronc cérébral, le mésencéphale, la protubérance annulaire, le canal médullaire ou à moins de 10 mm du tractus optique, s’il n’y a aucun antécédent d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie méningée, aucune obligation de traitement par dexaméthasone en cours pour une maladie du SNC (les anticonvulsivants à une dose stable sont autorisés), si aucune biopsie cérébrale n’a été effectuée dans les 28 jours avant le début du traitement à l’étude, s’il existe une preuve radiographique d’une amélioration après réalisation d’un traitement dirigé vers le SNC, s’il n’y a pas de signe de progression intermédiaire entre la fin d’un traitement dirigé vers le SNC et une radiographie effectuée dans les 4 semaines après toute radiothérapie antérieure et dans les 2 semaines après tout traitement antérieur par corticoïdes et s’il n’a été effectué aucune radiothérapie stéréotaxique ou radiothérapie du cerveau dans les 14 jours et aucune résection chirurgicale dans les 28 jours avant le début du traitement à l’étude.
• Chimiothérapie, radiothérapie, hormonothérapie ou autre traitement anticancéreux dans les 14 jours avant le début du traitement à l’étude (les patientes prenant des corticoïdes ou de l’acétate de mégestrol sont autorisées).
• Traitement locorégional des lésions métastatiques asymptomatiques dont la croissance continue provoquerait des déficits fonctionnels ou une douleur chronique (par ex : une métastase épidurale qui n’est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) prévu pendant l’étude.
• Traitement antérieur par tout inhibiteur de poly (adénosine-diphosphate-ribose) polymérase (PARP).
• Traitement antérieur par des agonistes de CD137 ou autres traitements par blocage des points de contrôle immunitaires, comprenant entre autres des anticorps thérapeutiques anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA-4.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par immunostimulants systémiques (par ex : interféron, IL-2) dans les 6 semaines ou les 5 demi-vies du médicament (selon la durée la plus longue) précédant le début du traitement à l’étude. Les patientes prenant des corticoïdes et des minéralocorticoïdes inhalés (par ex : fludorcortisone) ou des corticoïdes topiques sont autorisées.
• Interventions chirurgicales mineures non liées à l’étude dans les 5 jours ou opération chirurgicale majeure (invasive) dans les 14 jours avant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités de grade > 1 non résolues liées à un traitement anticancéreux antérieur (les patientes ayant de l’alopécie sont autorisées) ou non-récupération d’une intervention chirurgicale.
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois, aux anticorps humanisés et chimériques ou aux protéines de fusion, ou à tout composant des formulations du rucaparib et de l’atézolizumab.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Organes

• Sein
• Ovaire
• Utérus

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov