Extrait

L’objectif de cet essai est d’évaluer l’efficacité de l’AEB071, chez des patients ayant un mélanome oculaire métastatique. Au cours d’une première partie, les patients recevront des comprimés d’AEB071, deux fois par jour. Plusieurs doses seront testées pour déterminer la dose la plus adaptée à administrer pour la deuxième partie de l’essai. Dans une deuxième partie, les patients recevront des comprimés d’AEB071, deux fois par jour, à la dose déterminée au cours de la première partie. Ce traitement sera répété tous les mois, jusqu’à la rechute ou l’intolérance. Les patients seront suivis tous les mois pendant le traitement. Ces visites comprendront notamment des examens cliniques et biologiques et des électrocardiogrammes. Une tomodensitométrie sera également réalisée à la fin des deuxième et quatrième cures, puis tous les trois mois. Au cours de cet essai, des prélèvements de sang seront réalisés ainsi que des biopsies pour certains patients.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’un essai de phase 1, non-randomisé et multicentrique. Phase d’escalade de dose : Les patients reçoivent de l’AEB071 PO, 2 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose. Phase d’extension: Les patients reçoivent de l’AEB071 à la dose déterminée au cours de la phase d’escalade de dose. Ce traitement est répété tous les 28 jours, jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. Un schéma d’administration 3 fois par jour pourra aussi être exploré. Les patients sont suivis tous les mois pendant le traitement. Ces visites comprennent notamment des examens cliniques et biologiques et des électrocardiogrammes. Une tomodensitométrie est également réalisée à la fin des 2ème et 4ème cures, puis tous les trois mois. Au cours de cet essai, des prélèvements de sang sont réalisés ainsi que des biopsies pour certains patients.;

Objectif principal

Phase d'escalade de dose : Estimer la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la cohorte d’extension. Phase d'extension : Caractériser la sécurité d'emploi et tolérance de la DMT ou de la dose recommandée pour la cohorte d’extension.;

Objectif secondaire

Phase d’escalade de dose : Mieux caractériser la sécurité d’emploi et la tolérance de l’AEB071. Cohorte d’extension : Evaluer de façon préliminaire les signes de l’activité antitumorale de l’AEB071. Evaluer la pharmacocinétique de l’AEB071, administré à dose unique et à doses multiples, et de son métabolite AEE800. Evaluer les mutations de Gα dans le mélanome de l’uvée. Evaluer l’activité antitumorale à la DMT/dose recommandée pour la cohorte d’extension (notamment la survie sans progression, le temps jusqu’à la progression). Evaluer les évènements de transduction du signal en aval de la PKC, en réponse à l’AEB071. Evaluer la corrélation entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Mélanome de l’uvée (oculaire) avec maladie métastatique prouvée par biopsie.
• Tumeur mesurable (RECIST v1.1). Les lésions dans les zones précédemment irradiées ne doivent pas être considérées comme mesurables, sauf si elles ont progressé de façon évidente depuis la radiothérapie.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles > 1,0 x 109/L, plaquettes > 75 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 3 x LNS, bilirubine
• Test de grossesse négatif pour les femmes et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Consentement donné pour la biopsie de la tumeur à l’état basal et au jour 15 du cycle 1, si la tumeur est accessible à une biopsie faiblement invasive sans passage à travers des structures vitales majeures telles que les vaisseaux sanguins, les nerfs ou les poumons.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Tumeur primaire du système nerveux central ou métastases cérébrales, excepté si la radiothérapie et/ou la chirurgie sont terminées et si l’évaluation en série sur un minimum de 3 mois par tomodensitométrie ou IRM montre que la maladie est stable ou non détectable.
• Autre tumeur maligne traitée au cours des trois dernières années, excepté un carcinome basocellulaire localisé ou un carcinome du col de l’utérus.
• Traitement en cours avec un médicament connu pour être un inducteur ou un inhibiteur puissant de CYP3A4/5 ou des substrats de CYP3A4/5 avec un risque d’allongement de l’intervalle QT et qui ne peut pas être arrêté avant l’entrée dans l’étude.
• Altération de la fonction cardiaque ou pathologie cardiaque cliniquement significative, telle qu’un antécédent ou la présence d’une tachyarythmie ventriculaire, une fibrillation auriculaire instable (fréquence de réponse ventriculaire > 100 pulsations par minute), un angor ou un infarctus du myocarde datant de moins de 3 mois avant le début du traitement à l’étude, ou une autre affection cardiaque cliniquement significative (par exemple une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une arythmie ou une hypertension non contrôlée, un antécédent d’hypertension labile ou de mauvaise observance d’un traitement antihypertenseur).
• Trouble de la fonction gastro-intestinale ou pathologie gastro-intestinale susceptible d’interférer sur l’absorption de l’AEB071.
• Infection systémique sévère actuelle ou dans les 2 semaines précédant l’instauration du traitement par AEB071.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Temps écoulé depuis la dernière thérapie antérieure pour traiter une tumeur maligne sous-jacente : chimiothérapie cytotoxique antérieure ≤ à la durée du dernier cycle du schéma thérapeutique antérieur (avec un minimum de 2 semaines pour l'ensemble), dernière dose d’un traitement par nitroso-urées datant de moins de 6 semaines, biothérapie (par ex. anticorps) datant de moins de 4 semaines,
• Tout antécédent de coagulopathie significatif ou d’affection médicale nécessitant une anticoagulation systémique au long cours susceptible d’interférer avec les biopsies. Un traitement par aspirine à faible dose (jusqu’à 200 mg/jour) ou par un anticoagulant, pouvant être interrompu pour permettre la réalisation des biopsies, est autorisé.
• Intervention chirurgicale majeure datant de moins de 4 semaines avant l’inclusion dans l’étude ou absence de récupération complète d’une intervention chirurgicale antérieure.
• Femme enceinte ou allaitant.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr