Extrait

Les cancers « solides » peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, os, organes… Ce sont les plus fréquents. On retrouve parmi eux notamment le cancer du sein, le cancer du poumon, ou encore le cancer du pancréas. Malgré un progrès médical important ces dernières années, certains types de ces cancers nécessitent de nouvelles options thérapeutiques. Les cellules tumorales peuvent développer des mécanismes pour échapper au système immunitaire ; cibler ces mécanismes par des médicaments apparaîtrait donc comme une option thérapeutique intéressante. L’immunothérapie consiste à administrer des médicaments, comme le nivolumab ou le daratumumab, dont le but est d’activer les cellules immunitaires pour qu’elles défendent l’organisme contre les cellules cancéreuses. Ces deux molécules associées pourraient avoir une action synergique. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité préliminaire du nivolumab associé au daratumumab chez des patients ayant une tumeur solide métastatique ou de stade avancé. Les patients seront répartis en 3 groupes en fonction de leur pathologie : groupe A (cancer du sein triple négatif), groupe B (cancer du poumon non à petites cellules), groupe C (adénome du pancréas). Les patients des 3 groupes recevront du daratumumab) une fois par semaine pendant les 8 premières semaines, toutes les 2 semaines de la 9e à la 24e semaine, puis toutes les 4 semaines à partir de la 25e semaine et du nivolumab toutes les 2 semaines de la 3e semaine à la 24e semaine, puis toutes les 4 semaines à partir de la 25e semaine. Le traitement sera suivi pendant 24 mois maximum ou jusqu’à la progression ou intolérance. Une biopsie de tumeur sera effectuée avant le traitement, à la 7e semaine de traitement et de façon optionnelle lors de la progression. Un bilan par radiographie sera réalisé avant le traitement, toutes les 6 semaines jusqu’à la 24e semaine, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression ou initiation d’une nouvelle thérapie. Les patients seront suivis à 30 et 100 jours à partir de la dernière dose de traitement administrée et jusqu’à 2 ans à partir de la première dose de traitement administrée avec une évaluation toutes les 12 semaines.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1/2 multicentrique. Les patients sont répartis en 3 cohortes en fonction de leur pathologie : cohorte A (cancer du sein triple négatif), cohorte B (cancer du poumon non à petites cellules), cohorte C (adénome du pancréas). Les patients des 3 cohortes reçoivent du daratumumab en perfusion IV une fois par semaine pendant les 8 premières semaines, toutes les 2 semaines de la 9e à la 24e semaine puis toutes les 4 semaines à partir de la 25e semaine et du nivolumab en perfusion IV toutes les 2 semaines à partir de la 3e semaine et jusqu’à la 24e semaine, puis toutes les 4 semaines à partir de la 25e semaine. Le traitement est suivi pendant 24 mois maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Une biopsie du tissu tumoral est effectuée avant le traitement, à la 7e semaine de traitement et de façon optionnelle lors de la progression. Une évaluation tumorale radiographique est réalisée avant le traitement, toutes les 6 semaines jusqu’à la 24e semaine puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression ou initiation d’une nouvelle thérapie. Les patients sont suivis à 30 et 100 jours à partir de la dernière dose de traitement administrée et jusqu’à 2 ans à partir de la première dose de traitement administrée avec une évaluation toutes les 12 semaines.;

Objectif principal

Déterminer la tolérance de l’association du nivolumab au daratumumab.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de réponse objective (ORR). Évaluer la survie sans progression (PFS). Caractériser les paramètres pharmacocinétiques du nivolumab et du daratumumab. Caractériser l’immunogénicité du nivolumab et du daratumumab.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Carcinome du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement, triple négatif (ER, PR et HER-2 négatif, recommandations ASCO/CAP 2013) et patient ayant eu une progression de la maladie, une maladie réfractaire ou comme meilleure réponse une maladie stable pendant ou après 1 à 4 lignes de traitement pour le traitement d’une maladie localement avancée ou métastatique (stade IV).
• Adénocarcinome pancréatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, sans ascite clinique significative lors de l’inclusion (telle qu’une ascite nécessitant une paracentèse) et patient ayant eu une progression de la maladie, une maladie réfractaire ou comme meilleure réponse une maladie stable pendant ou après 1 ligne de traitement par chimiothérapie pour le traitement d’une maladie localement avancée ou métastatique (stade IV).
• Cancer du poumon non à petites cellules (IASLC version 7) confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec une histologie squameuse ou non squameuse, de stade avancé (métastatique et/ou non résécable), traité par 2 lignes de traitement maximum dont une ligne de doublet de chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients qui recevront le traitement de l’étude en deuxième ligne de traitement doivent avoir présenté une récidive ou une progression de la maladie pendant ou après une précédente ligne de traitement par un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine pour une maladie avancée ou métastatique. Les patients qui recevront le traitement de l’étude comme troisième ligne de traitement doivent avoir présenté une récidive ou une progression de la maladie pendant ou après un traitement séparé par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR ou d’ALK en plus d’un précédent traitement par un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine (indépendamment de l’ordre d’administration).
• Maladie mesurable par scanner ou IRM (critères RECIST v1.1) ; les évaluations tumorales radiographiques doivent être réalisées dans les 28 jours précédant la première administration.
• Bloc de tissu fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou des lames de tissu tumoral non colorées, obtenus dans les 3 mois précédant la première dose, avec un compte-rendu de pathologie associé.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique dans les 2 semaines précédant la 1re dose : leucocytes ≥ 2 x 109/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft & Gault).
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 3 x LNS ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques, bilirubine ≤ 1,5 x LNS ou bilirubine
• Fonction pancréatique : lipase et amylase ≤ 1,5 x LNS pour les patients ayant un adénocarcinome pancréatique sauf s’il n’y a ni signe clinique ni signe radiologique de pancréatite.
• Méthodes de contraception efficaces pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 5 mois après la fin du traitement pour les femmes et 7 mois pour les hommes.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées sauf si celles-ci ont été traitées et s’il n’y a aucune preuve de progression à l’IRM pendant au moins 4 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose du traitement de l’étude. Il ne doit pas être nécessaire de donner de corticoïdes systémiques à des doses immunosuppressives (> 10 mg/jour d’équivalent prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l’administration du traitement de l’étude.
• Antécédent de cancer actif dans les 3 dernières années, à l’exception des cancers curables localement, qui ont été apparemment guéris ou réséqués avec succès, tels qu’un cancer de la peau basal ou squameux, un cancer superficiel de la vessie, ou un cancer gastrique, ou un cancer in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein.
• Tout trouble médical non contrôlé ou sévère qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration du traitement de l’étude, altérer la capacité du patient à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude.
• Maladie cardiovasculaire significative ou non contrôlée incluant notamment : un infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire dans les 6 mois, une angine de poitrine peu ou non contrôlée dans les 3 mois, tout antécédent d’arythmies cliniquement significatives (telles qu’une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire, ou des torsades de pointes), un allongement du QTc > 470 millisecondes, un antécédent d’une autre maladie cardiaque cliniquement significative (c’est-à-dire une cardiomyopathie, une insuffisance cardiaque congestive selon la classification fonctionnelle (stade III-IV de la NYHA), une péricardite, un épanchement péricardique significatif), la nécessité d’une oxygénothérapie quotidienne.
• Maladie pulmonaire obstructive chronique connue avec un volume expiratoire maximal seconde (VEMS)
• Maladie auto-immune active connue ou suspectée, à l’exception d’un trouble cutané (tel que vitiligo, psoriasis, ou alopécie), d’un diabète mellitus de type I, d’une hypothyroïdie nécessitant seulement une thérapie hormonale de remplacement, ou d’affections qui ne sont pas censées se reproduire en l’absence d’un facteur déclencheur.
• Asthme chronique grave ou modéré connu dans les 2 dernières années, ou asthme non contrôlé de toute classification (un asthme contrôlé intermittent ou un asthme chronique léger contrôlé sont autorisés).
• Affection nécessitant un traitement systémique avec soit des corticoïdes (> 10 mg/jour d’équivalent prednisone), soit d’autres traitements immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose. Les stéroïdes topiques ou inhalés, et les doses de stéroïde en remplacement des surrénales, sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
• Toutes toxicités attribuées à une précédente thérapie anti-cancéreuse autres que l’alopécie et la fatigue doivent être revenues au grade 1 (NCI CTCAE v4.0) ou au niveau initial avant l’administration du traitement de l’étude à l’exception des toxicités attribuées à une précédente thérapie anti-cancéreuse qui ne sont pas censées se résoudre et qui entraînent des séquelles de longue durée telles qu’une neuropathie après une thérapie à base de sels de platine.
• Antécédent de réaction d’hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal ou protéines de fusion.
• Hypersensibilité ou allergie connue à des substances biopharmaceutiques produites dans des cellules d’ovaire d’hamster chinois ou à un autre composant de la formule du daratumumab.
• Antécédents d’allergie à un composant du traitement de l’étude.
• Radiothérapie palliative focale antérieure sur un os isolé ou une métastase d’un tissu mou terminée
• Antécédent d’allogreffe d’organe.
• Thérapie antérieure avec tout agent ciblant la voie de co-stimulation des lymphocytes T ou les points de contrôle des voies immunitaires, tels que les anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, ou anti-CTLA-4, dont l’ipilimumab et le nivolumab ou autres traitements ciblant spécifiquement les lymphocytes T.
• Thérapie antérieure avec des anticorps monoclonaux anti-CD38.
• Traitement par toute chimiothérapie, radiothérapie (exceptée la radiothérapie palliative, traitement biologique pour cancer ou thérapie expérimentale dans les 28 jours avant la première administration du traitement de l’étude (les patients ayant reçu un traitement cytotoxique ou expérimental
• Utilisation de facteurs de croissance dans la semaine précédant l’administration du traitement de l’étude ; facteurs de croissance pégylés dans les 3 semaines précédant la première administration du traitement de l’étude.
• Transfusion dans les 72 heures avant la qualification des valeurs de laboratoire.
• Traitement par EPO humaine recombinante dans les 3 semaines précédant l’administration du traitement de l’étude.
• Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement de l’étude.
• Patient dans l’incapacité de venir aux visites prévues, de suivre le calendrier de traitement, de réaliser les analyses de laboratoire, les biopsies tumorales potentielles et de satisfaire toute autre condition nécessaire dans le cadre de l’étude.
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une précédente étude clinique.
• Personnes en placement obligatoire pour traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (ex : maladie infectieuse).
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Patient privé de liberté ou sous mesure de protection juridique.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Organes

• Sein
• Poumon, type non à petites cellules
• Pancréas

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr