Extrait

L’objectif de cet essai est d’évaluer l’efficacité et la tolérance du buparlisib (BKM120) en association avec du paclitaxel, chez des patientes ayant un cancer du sein HER2- inopérable, localement avancé ou métastatique, avec ou sans activation de la voie de signalisation PI3K. Les patientes seront réparties de façon aléatoire en deux groupes de traitement. Les patientes du premier groupe recevront des perfusions de paclitaxel, une fois par semaine, et des comprimés de buparlisib (BKM120), une fois par jour. Ces traitements seront répétés jusqu’à la rechute ou apparition d’une intolérance. Les patientes du deuxième groupe recevront les mêmes traitements que dans le premier groupe, mais les comprimés de buparlisib (BKM120) seront remplacés par des comprimés de placebo. Au cours de cet essai, des échantillons de sang et de tumeurs seront prélevés sur certaines patientes pour réaliser une analyse pharmacocinétique du traitement à l’étude. Pendant le traitement, les patientes auront des visites de suivi régulières. Ces visites comprendront notamment des examens cliniques, des électrocardiogrammes, des analyses biologiques et des bilans radiologiques. Après la fin du traitement, les patientes seront suivies tous les trois mois. Dans cet essai, ni le médecin ni la patiente ne connaitront la nature du traitement administré (buparlisib ou placebo).

Extrait Scientifique

Il s’agit d’un essai de phase 2, randomisé, en double aveugle et multicentrique. Les patientes sont randomisées en 2 bras de traitement : - Bras A : les patientes reçoivent du paclitaxel en perfusion IV de 1h à J1, J8, J15 et J22 et du buparlisib (BKM120) PO, 1 fois par jour. Ces traitements sont répétés tous les 28 jours, jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. - Bras B : Les patientes reçoivent le même traitement que dans le bras A, mais le buparlisib (BKM120) est remplacé par un placebo. Au cours de cet essai, des échantillons de sang et de tumeurs sont prélevés sur certaines patientes pour l’analyse pharmacocinétique du buparlisib (BKM120). Pendant le traitement, les patientes ont des visites de suivi régulières. Ces visites comprennent notamment des examens cliniques, des ECGs à 12 dérivations, des analyses biologiques et des bilans radiologiques. Après la fin du traitement, les patientes sont suivies tous les 3 mois.;

Objectif principal

Evaluer la survie sans progression (SSP) dans le groupe de patientes avec activation de la voie de signalisation PI3K et dans la population totale (quel que soit le statut d'activation de la voie de signalisation PI3K).;

Objectif secondaire

Evaluer la survie globale. Evaluer le taux de réponse objective, la durée de la réponse et le délai jusqu’à la réponse. Evaluer le taux de bénéfice clinique. Evaluer la tolérance (CTCAE 4.3). Caractériser la pharmacocinétique du BKM120 administré en association avec du paclitaxel. Explorer d’éventuels autres biomarqueurs qui pourraient avoir un rôle dans la voie de signalisation PI3K. Evaluer les mécanismes potentiels de résistance au BKM120. Evaluer l’impact de l’administration retardée d’antagonistes+H2 sur la pharmacocinétique du BKM120.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Confirmation histologique et/ou cytologique de la présence d'un cancer du sein.
• Confirmation radiologique de cancer du sein inopérable localement avancé ou métastatique.
• Cancer du sein HER2 négatif documenté par une analyse par hybridation in situ fluorescente, ou non fluorescente chromogénique ou par sonde marquée à l’argent (FISH/CISH/SISH respectivement) ou par un statut IHC de 0, 1+ ou 2+ (si IHC 2+, l'analyse FISH/CISH/SISH doit obligatoirement être négative).
• Statut PI3K connu (activé ou non).
• Statut des récepteurs RE/RPg (positif ou négatif) connu.
• Maladie mesurable et/ou non mesurable (RECIST 1.1).
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≤ 100 x 109/L, hémoglobine ≤ 9 g/dL, hémoglobine glyquée (HbA1c) ≤ 8 %, INR
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS et/ou clairance de la créatinine > 45 mL/min.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases dans les limites de la normale ou
• Glycémie plasmatique à jeun (GPJ) ≤ 120 mg/dL ou
• Potassium et calcium (corrigés par rapport à l’albuminémie), dans les limites de la normale.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer. Les méthodes de contraception hormonale (par exemple, par voie orale, injection ou implant) ne sont pas autorisées car le risque que le BKM120 réduise l'efficacité des contraceptifs hormonaux n’est pas exclu.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Traitement antérieur par un inhibiteur de PI3K.
• Traitement systémique antérieur (sauf par hormonothérapie) pour le cancer du sein inopérable localement avancé (en récidive ou en progression) ou métastatique. Un traitement adjuvant/néoadjuvant sera compté comme un traitement de première ligne pour un cancer récidivant/métastatique si la patiente a présenté une progression/récidive dans les 6 mois suivant la fin du traitement (12 mois pour un traitement à base de taxanes).
• Métastases du système nerveux central symptomatiques. En cas de métastases asymptomatiques, la patiente doit avoir terminé tout traitement local antérieur (incluant la radiothérapie et/ou chirurgie) dans un délai de plus de 28 jours avant le début du traitement de l'étude et doit avoir terminé la corticothérapie).
• Présence concomitante ou antécédent d’une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années précédant le recrutement dans l'étude, excepté un carcinome basal ou épidermoïde cellulaire, un cancer de la peau non-mélanomateux traité avec succès ou un cancer du col de l'utérus avec résection curative.
• Traitement antérieur par des facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, G+CSF, GM+CSF) datant de moins de 2 semaines avant le début du traitement de l’étude. Tout traitement par érythropoïétine ou darbépoétine, démarré avant le recrutement, peut être poursuivi.
• Administration d’une radiothérapie à champ large datant de moins de 4 semaines, d’une radiothérapie palliative à champ limité datant de moins de 2 semaines avant le début du traitement de l’étude ou absence de récupération des effets secondaires liés à ce traitement à un grade ≤ 1, excepté pour l'alopécie, le fonctionnement de la moelle osseuse et des organes.
• Traitement en cours à dose croissante ou de longue durée (> 5 jours) par des corticoïdes ou un autre agent immunosuppresseur dans la mesure où une corticothérapie de longue durée (> 5 jours) est susceptible d'induire CYP3A4. Les utilisations de corticoïdes suivantes : les monodoses, la prémédication standard pour le paclitaxel. Les applications topiques (par exemple, pour des éruptions cutanées), les inhalations (par exemple, pour pathologies respiratoires obstructives), les gouttes oculaires ou les injections locales (par exemple, intra+articulaires) sont autorisées.
• Traitement en cours par la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine à titre curatif, prophylactique ou autre. Le traitement par héparine, tel que les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ou le fondaparinux est autorisé.
• Traitement en cours par des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants de l'isoenzyme CYP3A. Un changement de médicament avant la randomisation est autorisé.
• Hypersensibilité connue au paclitaxel ou à d'autres produits contenant du Cremophor.
• Contre-indication à l'utilisation d'un prétraitement (prémédication) standard pour le paclitaxel, tels que les corticoïdes.
• Intervention chirurgicale lourde dans les 14 jours précédant le début du médicament de l'étude ou absence de récupération des principaux effets secondaires.
• Score ≥ 12 au questionnaire PHQ+9 (questionnaire sur la santé des patients).
• Réponse « 1 », « 2 », ou « 3 » à la question numéro 9 relative au potentiel de pensées suicidaires dans le questionnaire PHQ+9 (indépendamment du score total obtenu au PHQ+9).
• Score ≥ 15 au questionnaire d'évaluation de l'humeur GAD+7 (Évaluation des troubles d'anxiété généralisée).
• Antécédent médicalement documenté d'épisodes dépressifs majeurs actifs, de troubles bipolaires (I ou II), de troubles obsessionnels compulsifs, de schizophrénie, antécédent de tentatives de suicide ou d'idées suicidaires et pensées homicides (risque immédiat de nuire à soi-même ou à une autre personne).
• Anxiété ≥ grade 3 (CTCAE).
• Pathologie cardiaque active ou antécédent de dysfonctionnement cardiaque, tel qu’un angor instable dans les 6 mois précédant l’entrée dans l’étude, une péricardite symptomatique, un infarctus du myocarde documenté dans les 6 mois précédant l’inclusion dans l’étude, un antécédent d’insuffisance cardiaque congestive documentée (classification NYA III+IV) ou une cardiomyopathie documentée.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
• Anomalie de la conduction cardiaque, telle qu’une arythmie ventriculaire, à l'exception des extrasystoles ventriculaires bénignes, une arythmie supraventriculaire et nodale nécessitant un pacemaker ou non contrôlée par un traitement, une anomalie de conduction nécessitant un pacemaker ou une autre arythmie cardiaque non contrôlée par un traitement.
• QTcF > 480 msec à l'ECG de la sélection (formule de correction de Fridericia).
• Traitement en cours par des médicaments à risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et impossibilité d'arrêter le traitement ou de le remplacer par un autre médicament avant la randomisation.
• Trouble de la fonction gastro-intestinale ou pathologie gastro-intestinale susceptible d’interférer significativement sur l’absorption du BKM120, telle qu’une pathologie ulcérative, des nausées incontrôlées, des vomissements, une diarrhée, un syndrome de malabsorption ou une résection de l'intestin grêle.
• Toute autre pathologie concomitante sévère et/ou non contrôlée susceptible, selon l'investigateur, de constituer une contre-indication à la participation de la patiente à l'étude clinique, telle qu’une pancréatite chronique ou une hépatite chronique active.
• Antécédent de non-observance thérapeutique ou incapacité à fournir un consentement.
• Sérologie VIH positive.
• Incapacité à avaler et à garder un médicament administré par voie orale.
• Femme enceinte ou allaitant.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr