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Le mélanome est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules de la peau, les mélanocytes. Un changement de la couleur, de la taille ou de la forme d’un grain de beauté est souvent le premier signe de la présence d’un mélanome cutané. S’il est dépisté à un stade précoce et localisé à la peau le pronostic reste généralement bon ; en revanche, à un stade avancé le pronostic est moins favorable. Le traitement de référence des stades avancés est la chirurgie, la chimiothérapie, l’immunothérapie et la thérapie ciblée. La bempegaldesleukin cible les récepteurs spécifiques du CD122 présents à la surface des cellules immunitaires appelées lymphocytes CD8+ et cellules tueuses naturelles. Elle entraine une augmentation du nombre de cellules immunitaires dans la tumeur et le sang périphérique. L'activité biologique de la bempegaldesleukin en fait une immunothérapie potentiellement prometteuse à combiner avec des inhibiteurs de point de contrôle qui ciblent et inhibent la voie PD-1 / PD-L1 comme le nivolumab. L’objectif est d’évaluer l’efficacité du bempegaldesleukin (NKTR-214) associé à du nivolumab par rapport à du nivolumab seul chez des patients ayant un mélanome métastatique ou inopérable non traité. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront de la bempegaldesleukin associée à du nivolumab toutes les 3 semaines jusqu’à 48 fois, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du nivolumab toutes les 3 semaines jusqu’à 48 fois, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis à J30 et J100 après avoir reçu la dernière cure puis tous les 3 mois jusqu’à la fin de l’étude. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 5 ans après le début de l’étude.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent de la bempegaldesleukin IV associé à du nivolumab IV toutes les 3 semaines jusqu’à 48 cures, en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent du nivolumab IV toutes les 3 semaines toutes les 3 semaines jusqu’à 48 cures, en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis à J30 et J100 après avoir reçu la dernière cure puis tous les 3 mois jusqu’à la fin de l’étude. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans après le début de l’étude.;

Primary objective

Évaluer le taux de réponse objective. Évaluer la survie sans progression. Évaluer la survie globale.;

Secondary objective

Évaluer le taux de bénéfice clinique. Évaluer la durée de la réponse. Évaluer la durée de la réponse complète globale Évaluer le délai de réponse. Évaluer l’association entre l’expression du PD-L1 des cellules tumorales et les mesures d’efficacité comprenant la survie sans progression et le taux de réponse globale puis l la survie globale. Évaluer la tolérance selon les critères NCI CTCAE v 5.

Inclusion criteria

• Âge ≥ 18 ans.
• Mélanome métastasique confirmé histologiquement au stade 3 et 4 selon AJCC, 8ème édition.
• Mutation codant pour le gène V600 BRAF.
• Biopsie tumorale excisionnelle, incisionnelle ou au trocart obtenue dans les 3 mois précédant l'inclusion. La randomisation se fera en fonction du statut PD-L1 positif soit PD-L1 négatif. Le sous-groupe de PK et de biomarqueurs intensifs doivent avoir une lésion qui peut être biopsiée pendant le cycle ;
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1(OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fraction d’éjection du ventricule gauche > 45% dans les 60 jours précédant la randomisation.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant. 5 à 7 mois suivant la dernière administration du traitement de l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Mélanome oculaire.
• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les patients ayant des métastases cérébrales traitées par anticonvulsivants à dose stable, radiochirurgie stéréotaxique (ex : GammaKnife, CyberKnife ou équivalent) ou résection neurochirurgicale, sans aucun signe de progression confirmé par une IRM réalisée après ≥ 8 semaines après la dernière dose du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l’étude et ne nécessitant pas de traitement par corticostéroïdes systémiques à doses immunosuppressives > 10 mg / jour de prednisone ou équivalents dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude sont autorisés.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type 1, une hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal de substitution, des affections de la peau (tel qu’un vitiligo, un psoriasis ou une alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou des pathologies non susceptibles de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe, peuvent être sont autorisés.
• Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant la randomisation.
• Antécédent de pathologie maligne active dans les 3 ans précédant l’inclusion. Les patients ayant un cancer pouvant être traité localement considéré comme guéri notamment un cancer cutané spino-cellulaire ou basocellulaire tumeur superficielle de la vessie, cancer in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein sont autorisés.
• Antécédent de cardiopathie instable ou se détériorant au cours des 12 mois précédant l’inclusion notamment angor instable ou infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 3 ou 4, arythmies cliniquement significatives non contrôlées ou nécessitant un traitement.
• Tout traitement anticancéreux systémique antérieur pour le mélanome métastatique ou inopérabl
• Traitement expérimental ou d'un dispositif dans les 28 jours précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude.
• Vaccin vivant / atténué dans les 30 jours précédant la 1ère administration du traitement à l’étude.
• Besoin de > 2 traitements antihypertenseurs pour la prise en charge de l'hypertension y compris les diurétiques.
• Radiothérapie palliative antérieure doit être terminée
• Radiothérapie du cerveau entier.
• Traitement par corticoïdes systémique (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d’autres traitements immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la randomisation. Les patients ayant un traitement stéroïdes inhalés ou topiques, ainsi que des corticoïdes de substitution surrénalienne à une dose > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
• Traitement préalable avec la thérapie IL-2.
• Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement les voies de la co-régulation des lymphocytes T ou des
• points de contrôle de l’immunité.
• Traitement avec des préparations botaniques comme complément de santé général ou pour traiter la maladie de l’étude dans les 2 semaines avant la randomisation.
• Antécédent de transplantation d'organe ou de tissu nécessitant l'utilisation systémique d’immunosuppresseurs.
• Toxicité menaçant le pronostic vital liés à une immunothérapie antérieure (ex : traitement anti-CTLA-4 ou anti-PD-1 / PD-L1 ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement les voies de co-régulation ou des points de contrôle de l’immunité). Toxicité peu susceptibles de se reproduire avec des mesures de prévention/prise en charge standard (ex : traitement hormonal de substitution après une crise surrénalienne) sont autorisées.
• Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à un anticorps monoclonal.
• Toute condition psychiatrique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov