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Les cancers dits « à haut risque de progression » représentent jusqu’à 20% des cancers de prostate localisés. Le traitement de référence est l’association d’une radiothérapie et d’une hormonothérapie, comme le bicalutamide, un anti-androgène de première génération. L’apalutamide quant à lui bloque directement la liaison des androgènes à leurs récepteurs avec une affinité 5 fois supérieure à celle du bicalutamide. Les androgènes sont effectivement impliqués dans le développement et la multiplication des cellules du cancer de la prostate. L’objectif de cette étude est de comparer l’apalutamide à la prise en charge standard par bicalutamide et d’évaluer la survie sans métastases chez des patients ayant un cancer de la prostate localisé ou localement avancé à haut risque et recevant une radiothérapie en traitement primaire. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront d’abord 2 cures d’un traitement néoadjuvant associant l’apalutamide à un placebo, puis 2 cures supplémentaires de ce même traitement associé à une radiothérapie. Ils recevront ensuite 26 cures d’un traitement adjuvant par apalutamide seul. Ces traitements seront répétés tous les 28 jours pour un total de 30 cures. Les patients du deuxième groupe recevront le même traitement que les patients du p^remier groupe mais l’apalutamide est remplacé par le bicalutamide lors des 2 première cures. Tous les patients recevront un agoniste de la GnRH comme traitement standard sans aucune interruption tout au long de la phase de traitement. Les patients seront suivis selon les procédures habituelles du centre.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras expérimental : les patients reçoivent un traitement néo-adjuvant associant l’apalutamide et un placebo pour 2 cures, puis ce même traitement associé à une radiothérapie pour 2 cures supplémentaires et ensuite 26 cures d’un traitement adjuvant par apalutamide seul. Ces traitements sont répétés tous les 28 jours pour 30 cures au total. - Bras contrôle : les patients reçoivent le même traitement que dans le bras expérimental mais l’apalutamide est remplacé par le bicalutamide lors des 2 cures de traitement néo-adjuvant. Tous les patients reçoivent un agoniste de la GnRH en formulation 1, 3, 4 ou 6 mois comme traitement standard sans aucune interruption tout au long de la phase de traitement. Les patients sont suivis jusqu’à apparition de métastases à distance ou décès.;

Primary objective

Evaluer la survie sans métastase.;

Secondary objective

Evaluer le délai avant récidive locorégionale. Evaluer le délai d’évolution vers un cancer de la prostate résistant à la castration. Evaluer le délai d’apparition de métastases à distance. Evaluer la survie globale.

Inclusion criteria

• Homme d’âge > 18 ans.
• Adénocarcinome confirmé par l'histologie, affectant une prostate intacte.
• Score de Gleason ≥ 8 et stade ≥ cT2c (AJCC 8ème édition) ou score de Gleason = 7, PSA ≥ 20 ng/mL et stade ≥ cT2c (AJCC 8ème édition).
• Stade clinique M0 confirmé par la revue centralisée.
• Indice de comorbidité de Charlson ≤ 3.
• Indice de performance
• Fonction hématologique : plaquettes ≥ 140 x 109/L et hémoglobine ≥ 12 g/dL indépendamment de toute transfusion ou facteurs de croissance dans les 3 mois avant la randomisation.
• Fonction hépatique : transaminase = N, bilirubine = N.
• Fonction rénale : créatinine
• Utilisation d’un préservatif lors des rapports sexuels (même chez les hommes ayant fait l’objet d’une vasectomie) pendant la prise du médicament de l’étude et jusqu’à 3 mois après la dernière dose ; don de sperme interdit pendant la phase de traitement et jusqu’à 3 mois après la dernière dose.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Métastases à distance (stade clinique M1). Une atteinte ganglionnaire pelvienne isolée et sous la bifurcation iliaque (stade clinique N1) n’exclut pas le patient.
• Affections gastro‐intestinales altérant l'absorption.
• Antécédents de troubles convulsifs ou de toute affection pouvant prédisposer aux convulsions (notamment, mais pas uniquement, antécédents d'AVC, d'accident ischémique transitoire ou de perte de connaissance dans l’année qui précède la randomisation ; malformation artério-veineuse cérébrale ; ou masses intracrâniennes de type schwannomes et méningiomes provoquant un oedème ou un effet de masse).
• Présence de toute affection en raison de laquelle, selon l'investigateur, la participation à l'étude ne serait pas dans l'intérêt du patient.
• Présence connue ou suspectée de contre‐indications ou d'une hypersensibilité́ à l’apalutamide, au bicalutamide ou aux agonistes de la GnRH ou à l'un des composants de ces formulations.
• Incapacité d’avaler les comprimés du médicament à l’étude entiers.
• Orchidectomie bilatérale.
• Antécédents d'irradiation pelvienne.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines avant la randomisation.
• Traitement antérieur par analogue de la GnRH ou anti-androgène ou les deux pendant plus de 3 mois avant la randomisation.
• Traitement antérieur du cancer de la prostate par un agent systémique (chimiothérapie) ou un traitement local (prostatectomie radicale, cryothérapie).
• Traitement antérieur par l'enzalutamide, l'acétate d'abiratérone, l'ortéronel, la galétérone, le kétoconazole, l'aminoglutéthimide, les oestrogènes, l'acétate de mégestrol et les agents progestatifs (y compris l’acétate de cyprotérone) pour le cancer de la prostate.
• Traitement antérieur par des agents radio pharmaceutiques (strontium‐89) ou une immunothérapie (sipuleucel‐T) pour le cancer de la prostate.
• Traitement antérieur par des glucocorticoïdes systémiques dans les 4 semaines avant la randomisation ou nécessité prévisible d'un recours à long terme aux corticostéroïdes pendant l'étude.
• Utilisation d'inhibiteurs de la 5‐α‐réductase (dutastéride, finastéride) dans les 4 semaines avant la randomisation.
• Utilisation d'un quelconque agent expérimental dans les 4 semaines avant la randomisation.
• Utilisation chronique actuelle d'analgésiques opiacés pendant au moins 3 semaines (formulations orales) ou au moins 7 jours (formulations non orales).
• Traitement actuel ou antérieur par des médicaments antiépileptiques pour le traitement de troubles convulsifs.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr