Étude CheckMate649 : étude de phase 3 randomisée visant à comparer l’efficacité du nivolumab associé à l’ipilimumab au nivolumab associé à l’oxaliplatine et à la fluoropyrimidine et à l’oxaliplatine a...

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Reference: RECF3322

Étude CheckMate649 : étude de phase 3 randomisée visant à comparer l’efficacité du nivolumab associé à l’ipilimumab au nivolumab associé à l’oxaliplatine et à la fluoropyrimidine et à l’oxaliplatine associé à la fluoropyrimidine chez des patients ayant un cancer gastrique ou de la jonction oesogastrique non traité avancé ou métastatique.

Woman and Man | 18 years and more

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Le cancer de l’estomac reste le deuxième cancer digestif en termes d’incidence en France. Son pronostic reste médiocre avec une survie globale à 10 ans d’environ 20 % en raison d’un diagnostic tardif. Parmi les traitements du cancer de l’estomac, on utilise souvent les chimiothérapies palliatives. Le cancer de l’oesophage est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules de l’oesophage. Le traitement du cancer de l’oesophage à un stade avancé est en grande partie d’intention palliative et il n’existe aucun agent chimiothérapeutique approuvé pour cette indication en particulier. Le traitement standard se fait par une chimiothérapie. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. Les données précliniques et cliniques précédentes ont montré un effet synergique prometteur de la chimiothérapie associé aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires. Le nivolumab est une nouvelle immunothérapie anti-PD-1 qui bloque la tolérance du système immunitaire à la présence de cellules tumorales. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du nivolumab associé à l’ipilimumab au nivolumab associé à l’oxaliplatine et à la fluoropyrimidine et à l’oxaliplatine associé à la fluoropyrimidine chez des patients ayant un cancer gastrique ou de la jonction oesogastrique non traité, avancé ou métastatique. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 3 groupes : Les patients du premier groupe (groupe d’immunothérapie) recevront du nivolumab par voie intraveineuse (IV) et de l’ipilimumab en IV toutes les 3 semaines pendant 4 cures puis du nivolumab en IV toutes les 2 semaines à partir de la cinquième cure. Les patients du deuxième groupe (immunothérapie et chimiothérapie) recevront du nivolumab en IV toutes les 3 semaines associé à une chimiothérapie XELOX (de l’oxaliplatine en IV toutes les 3 semaines et de la capécitabine par voie orale (PO) deux fois par jour pendant les 2 premières semaines de chaque cure de 3 semaines) ou FOLFOX (de l’oxaliplatine en IV et du leucovorine en IV le premier jour et du fluorouracile en IV les 2 premiers jours de chaque cure toutes les 2 semaines) selon le choix de l’investigateur. Les patients du troisième groupe (groupe de chimiothérapie) recevront une chimiothérapie XELOX (de l’oxaliplatine en IV toutes les 3 semaines et de la capécitabine PO deux fois par jour pendant les 2 premières semaines de chaque cure de 3 semaines) ou FOLFOX (de l’oxaliplatine en IV et de la leucovorine en IV le premier jour et du fluorouracile en IV les 2 premiers jours de chaque cure toutes les 2 semaines) selon le choix de l’investigateur. Les traitements seront administrés jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Le traitement avec du nivolumab sera administré jusqu’à 24 mois en absence de progression de la maladie ou intolérance au traitement. Le traitement avec du nivolumab pourra être réinitié selon le schéma initial en cas de progression ultérieure de la maladie et administré jusqu’à un an supplémentaire. Les patients auront 1 visite de suivi 30 jours après la fin du traitement, puis 1 seconde visite 84 jours après la première, puis une visite à l’hôpital ou par téléphone tous les 3 mois.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 3 bras : - Bras A : les patients reçoivent du nivolumab IV et de l’ipilimumab IV à J1, toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures puis du nivolumab IV seul à J1, toutes les 2 semaines à partir de la cinquième cure. - Bras B : les patients reçoivent du nivolumab IV à J1, toutes les 3 semaines associé, selon le choix de l’investigateur, soit à une chimiothérapie XELOX comprenant de l’oxaliplatine IV à J1 et de la capécitabine PO deux fois par jour de J1 à J15, lors de cure de 3 semaines, soit à une chimiothérapie FOLFOX comprenant de l’oxaliplatine IV et de la leucovorine IV à J1 et du fluorouracile IV à J1 et J2, lors de cure 2 semaines. - Bras C : les patients reçoivent selon le choix de l’investigateur, soit à une chimiothérapie XELOX comprenant de l’oxaliplatine IV à J1 et de la capécitabine PO deux fois par jour de J1 à J15, lors de cure de 3 semaines, soit à une chimiothérapie FOLFOX comprenant de l’oxaliplatine IV et de la leucovorine IV à J1 et du fluorouracile IV à J1 et J2, lors de cure 2 semaines. Les traitement sont administrés jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Le traitement avec du nivolumab est administré jusqu’à 24 mois en absence de progression de la maladie ou intolérance au traitement. Le traitement avec du nivolumab peut être réinitié selon le schéma initial en cas de progression ultérieure de la maladie et administré jusqu’à un an supplémentaire. Les patients ont 1 visite de suivi 30 jours après la fin du traitement, puis 1 seconde visite 84 jours après la première, puis une visite à l’hôpital ou par téléphone tous les 3 mois.;


Primary objective

Comparer la survie globale sous nivolumab en association avec l’ipilimumab et celle du nivolumab en association à l’oxaliplatine et à la fluoropyrimidine par rapport à la survie globale observée sous l’oxaliplatine en association avec la fluoropyrimidine chez des patients ayant des tumeurs qui expriment PD-L1.;


Secondary objective

Comparer la survie globale sous l’association nivolumab + ipilimumab ou sous nivolumab en association avec l’oxaliplatine et la fluoropyrimidine versus sous l’association oxaliplatine + fluoropyrimidine chez tous les patients. Comparer la survie sans progression sous l’association nivolumab + ipilimumab ou sous nivolumab en association avec l’oxaliplatine et la fluoropyrimidine versus sous l’association oxaliplatine + fluoropyrimidine évaluée par le comité de revue indépendant en aveugle chez des patients ayant des tumeurs qui expriment PD-L1. Comparer la survie sans progression sous l’association nivolumab + ipilimumab ou sous nivolumab en association avec l’oxaliplatine et la fluoropyrimidine versus sous l’association oxaliplatine + fluoropyrimidine évaluée par le comité de revue indépendant en aveugle chez tous les patients. Comparer le délai jusqu’à la détérioration des symptômes à l’aide des questionnaires GaCS FACT-Ga chez des patients ayant des tumeurs qui expriment PD-L1. Comparer le délai jusqu’à la détérioration des symptômes à l’aide des questionnaires GaCS FACT-Ga chez tous les patients.


Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans.
  • Carcinome gastrique ou de la jonction oesogastrique inopérable, à un stade avancé ou métastatique et antécédents histologiques d’un adénocarcinome prédominant.
  • Au moins une lésion mesurable ou une maladie évaluable par tomographie assistée par ordinateur ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST 1.1. Évaluation radiographique de la tumeur dans les 28 jours avant la randomisation.
  • Tissu tumoral à envoyer pour l’analyse de biomarqueurs. Expression évaluable de PD-L1 selon la classification (≥ 1 % ou
  • Absence de traitement systémique antérieur (incluant les inhibiteurs HER2) donné en thérapie primaire pour les maladies avancées ou métastatiques.
  • Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Cette étude permet d’inclure à nouveau un patient qui serait sorti de l’étude suite à la non-validation de la période de sélection (le patient n’a pas été randomisé). En cas de nouvelle inclusion, le patient devra donner à nouveau son consentement.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Statut HER2 positif connu.
  • Métastases connues du système nerveux central non traitées. Les patients sont éligibles si les métastases du système nerveux central sont traitées de manière adéquate et si les patients sont revenus au niveau initial d’un point de vue neurologique au moins dans les 2 semaines avant la randomisation.
  • Ascites qui ne peuvent pas être contrôlées avec des interventions appropriées.
  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients présentant un diabète de type I, une hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant seulement une hormonothérapie de substitution ou des pathologies cutanées (telles que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique peuvent être inclus.
  • Neuropathie périphérique de grade > 1.
  • Tout trouble médical grave ou non contrôlé ou infection active qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l’étude, à l’administration du traitement à l’étude ou affecterait la capacité du patient à recevoir son traitement.
  • Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique.
  • Déficit connu de dihydropyrimidine déshydrogénase.
  • Autre cancer actif dans les 3 années précédentes, excepté les cancers qui peuvent être traités localement, tels que : cancers cutanés spinocellulaires ou basocellulaires, tumeur superficielle de la vessie, cancer in situ du col de l’utérus, du sein ou de la prostate, et considérés comme traités/résolus.
  • Traitement systémique antérieur (incluant les inhibiteurs HER2) donné en thérapie primaire pour les maladies avancées ou métastatiques.
  • Chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante, radiothérapie et/ou chimioradiothérapie pour un cancer gastrique ou un cancer de la jonction oesogastrique dans les 6 mois avant la randomisation. Radiothérapie palliative dans les 2 semaines avant la randomisation. Médicament traditionnel chinois avec une indication approuvée pour le traitement du cancer dans les 2 semaines avant la randomisation.
  • Condition nécessitant un traitement systémique soit par des corticoïdes (> 10 mg/jour d’équivalents à la prednisone), soit par d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude. Les traitements par corticoïdes inhalés ou topiques et les doses de substitution surrénales > 10 mg par jour d’équivalent à la prednisone sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
  • Traitement antérieur avec des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les points de contrôle de ces voies de signalisation.
  • Allergie ou hypersensibilité aux composants des traitements de l’étude.
  • Contre-indications à l’utilisation des traitements à l’étude du bras de chimiothérapie choisi par l’investigateur.
  • Toutes les toxicités attribuées aux traitements anti-cancéreux précédemment administrés autres que la perte auditive, l’alopécie et la fatigue non revenues à un grade 1 (selon NCI CTCAE v.4) ou au niveau initial avant le début du traitement de l’étude.
  • Incapacité à se conformer aux visites prévues au calendrier de traitement, aux analyses de laboratoire et toute autre procédure de l’étude.
  • Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique précédente.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.