Extrait

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer primitif du foie qui se développe, dans la grande majorité des cas, à partir des cellules du foie déjà endommagées par une maladie chronique ou une cirrhose. La transplantation du foie constitue le traitement de 1ère intention du CHC car elle permet de traiter la maladie. Le carcinome hépatocellulaire représente environ 80% de l’ensemble des tumeurs primitives ou secondaires du foie. Le CHC représente le 5ème cancer le plus fréquent dans le monde. Les cancers de la tête et cou sont le plus souvent de type épidermoïde c’est-à-dire qu’ils se développent au niveau d’un type de tissu cutané que l’on retrouve notamment dans l’épiderme de la peau et dans les muqueuses de la tête et cou. Lorsqu’ils sont détectés précocement et immédiatement traités, les cancers des muqueuses de la tête et cou peuvent être guéris. Les traitements les plus utilisés, seuls ou en combinaison, sont la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et les thérapies ciblées. Le cancer de l’ovaire résulte le plus souvent d’une dégénérescence maligne des cellules épithéliales qui tapissent l’ovaire. Il se développe généralement insidieusement, sans occasionner de signe clinique particulier au début de sa croissance. Son diagnostic est donc difficile et s’effectue souvent tardivement. Le glioblastome multiforme est le type de tumeur cérébrale primaire le plus commun et agressif chez l’adulte. Les rechutes locales du glioblastome sont fréquentes, car il est extrêmement résistant aux traitements de radiothérapie et chimiothérapie. Jusqu’à présent, il n’existe pas un traitement standard pour le glioblastome. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité préliminaire, la pharmacocinétique et la sécurité sanitaire d’une thérapie associant deux agents : l’isatuximab et l’atézolizumab pour les patients ayant des tumeurs malignes avancées : carcinome hépatocellulaire non résécable (1), carcinome épidermoïde de la tête et cou platine-réfractaire/ récurrent/ métastatique (2), cancer des cellules épithéliales des ovaires platine résistant/ réfractaire (3), glioblastome multiforme récurrent (4). L’isatuximab est un anticorps monoclonal qui agit en bloquant une glycoprotéine (CD38) qui participe à l’adhésion cellulaire, la transduction du signal et au métabolisme intracellulaire. Une expression élevée de CD38 est un biomarqueur de certaines formes de cancer. L’atézolizumab est un anticorps qui agit en bloquant une protéine qui empêche le système immunitaire de travailler correctement et d’attaquer les cellules tumorales. Il aide le système immunitaire à les trouver et les détruire. L’étude se déroulera en 2 phases : Durant la 1ère phase, tous les patients recevront de l’isatuximab et de l’atézolizumab, toutes les 3 semaines. La dose d’isatuximab sera progressivement augmentée par groupe de patients différents afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2ème phase. Durant la 2ème phase, les patients seront répartis en 6 groupes, dont 2 sous-groupes, en fonction de leur pathologie : - Groupe A : carcinome hépatocellulaire non résécable, - Groupe B : carcinome épidermoïde de la tête et cou réfractaire au platine - récurrent et métastatique, - Groupe C : cancer des cellules épithéliales des ovaires résistant/réfractaire au platine, - Groupe D : glioblastome multiforme récurrent. Les patients des 4 groupes recevront de l’isatuximab et de l’atézolizumab, toutes les 3 semaines. L’isatuximab sera administré à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la phase 1. Les patients du sous-groupe D-1 recevront de l’isatuximab à la dose la mieux adaptée associé à l’atézolizumab. Les patients du sous-groupe D-2 recevront l’isatuximab seul, toutes les 3 semaines, à une dose 2. Les patients seront suivis durant 28 mois, incluant une période d’observation de 28 jours, une période de traitement de 24 mois puis une période de suivi sanitaire de 3 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 phases : 1 - Phase 1 : tous les patients reçoivent de l’isatuximab et de l’atézolizumab en IV, toutes les 3 semaines. L’isatuximab est administré selon un schéma d’escalade de dose. 2 - Phase 2 : les patients sont répartis en 6 cohortes, dont 2 sous-cohortes, en fonction de leur pathologie. - cohorte A : carcinome hépatocellulaire non résécable, - cohorte B : carcinome épidermoïde de la tête et cou réfractaire aux sels de platine, récurrent/métastatique, - cohorte C : cancer des cellules épithéliales des ovaires réfractaire, résistant aux sels de platine, - cohorte D : glioblastome multiforme récurrent. Les patients des 4 cohortes reçoivent de l’isatuximab et de l’atézolizumab en IV, toutes les 3 semaines. L’isatuximab est administré selon la dose limite de tolérance observée lors de la phase 1. Les patients de la 1ère sous-cohorte D-1 reçoivent de l’isatuximab à la dose limite de tolérance observée lors de la phase 1, en association avec l’atézolizumab. Les patients de la 2ème sous-cohorte D-2 reçoivent l’isatuximab seul, toutes les 3 semaines, à une dose 2. Les patients sont suivis durant 28 mois, incluant une période d’observation de 28 jours, une période de traitement de 24 mois, puis une période de suivi sanitaire de 3 mois.;

Objectif principal

- Phase 1 : Evaluer la sécurité et la tolérance de l’isatuximab associé à l’atézolizumab. - Phase 1 : Déterminer la dose de l’isatuximab à utiliser pour la phase 2. - Phase 2 : Evaluer le taux de réponse de l’isatuximab associé à l’atézolizumab. - Phase 2 : Evaluer la survie sans progression à 6 mois de l’isatuximab associé à l’atézolizumab, ou en monothérapie.;

Objectif secondaire

Evaluer le profil d’innocuité de l’isatuximab en monothérapie (4), ou associé à l’atézolizumab au cours de la phase 2. Evaluer l’immunogénicité de l’isatixumab et de l’atézolizumab. Caractériser le profil pharmacocinétique de l’isatuximab seul (4) puis associé à l’atézolizumab. Évaluer l’efficacité globale de l’isatuximab seul ou associé à l’atézolizumab.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Carcinome hépatocellulaire non résécable (CHC), carcinome épidermoïde de la tête et cou (CETC) réfractaire aux platines / récurrent / métastatique, cancer des cellules épithéliales des ovaires (CCEO) résistant/ réfractaire aux platines, glioblastome multiforme (GBM) récurrent.
• Pour les patients ayant un CHC : Progression de la maladie documentée durant ou après le traitement avec le sorafénib ou le lenvatinib ou intolérance à l’un de ces traitements.
• Pour les patients ayant un CETC : Au moins 2 de thérapies anti-cancéreuses antérieures, avec une rechute de la tumeur ou une progression de la maladie documentée, dans les 6 mois suivants la dernière thérapie à base de platines.
• Pour les patients ayant un CCEO : Au moins 3 chimiothérapies antérieures à base de platine, lorsque la pathologie était sensible aux platines et sans aucune autre thérapie systémique pour une maladie résistante / réfractaire aux platines. Spécifique pour la France : progression du cancer documentée pendant ou après la première ligne de traitement anticancéreux ciblant une maladie résistante / réfractaire aux platines.
• Pour les patients ayant un GBM : Progression de la maladie documentée ou première rechute pendant ou après un traitement de maintenance par témozolomide pour un nouveau diagnostiqueayant reçu un 1er traitement par radiothérapie et témozolomide.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS) pour les patients ayant un CHC, un CETC ou un CCEO.
• Score de performance Karnofsky ≤ 70 % pour les patients ayant un GBM.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Exposition préalable à des traitements qui bloquent le CD38 ou participation à des études cliniques avec l’isatuximab.
• Exposition préalable à tout autre traitement qui bloque la voie de transduction PD-1/PD-L1.
• Mise en évidence d’une autre maladie de statut immunitaire.
• Antécédent de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement avec stéroïdes ou pneumonie en cours.
• Antécédent de radiation thoracique.
• Transplantation de moelle épinière ou d’organe.
• Réserve faible au niveau de la moelle épinière.
• Mauvais fonctionnement de l’organe.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Organes

• Tête et cou
• Ovaire
• Cerveau
• Primitif du foie

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov