Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes), comme par exemple le cancer du sein, et les sarcomes, moins fréquents, issus de cellules de tissu conjonctif, comme par exemple le cancer des os. Le GSK1795091 et le GSK3174998 sont 2 traitements d’immunothérapie à l’étude. L’association de deux ou plus de deux immunothérapies semble une approche prometteuse pour traiter les patients atteints de cancer. Un modèle de « cycle immunitaire contre le cancer » décrit une série d’étapes par lesquelles le système immunitaire reconnaît et détruit les cellules tumorales. Ce cycle est contrebalancé par les facteurs liés au cancer et les facteurs dérivés de l’organisme qui suppriment l’activation du système immunitaire contre le cancer. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité du GSK1795091 en association avec du GSK3174998 chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé ou un cancer de la tête et du cou. L’étude sera divisée en 2 parties : pendant la première partie, la dose de GSK1795091 sera régulièrement augmentée par groupe de patients afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la deuxième partie. Lors de la première partie, les patients recevront du GSK3174998 toutes les 3 semaines à partir de la deuxième semaine, en association avec du GSK1795091 toutes les semaines jusqu’à la douzième semaine puis toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété pendant 105 semaines maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Lors de la deuxième partie, les patients recevront du GSK3174998 toutes les 3 semaines, associé à du GSK1795091 toutes les semaines jusqu’à la treizième semaine, puis toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété pendant 105 semaines maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront revus toutes les 12 semaines.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1 non randomisée et multicentrique. L’étude est divisée en 2 parties : une partie en escalade de dose (partie 1) et une partie d’expansion de cohortes (partie 2). Partie 1 : les patients reçoivent du GSK3174998 en IV toutes les 3 semaines à partir de J15, en association avec du GSK1795091 en escalade de dose en IV toutes les semaines de J1 à J78 puis toutes les 3 semaines. Le traitement est répété pendant 105 semaines maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Partie 2 : les patients reçoivent du GSK3174998 en IV toutes les 3 semaines, en association avec du GSK1795091 en IV à la dose définie en partie 1, toutes les semaines jusqu’à J85 puis toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété pendant 105 semaines maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients sont revus toutes les 12 semaines.;

Objectif principal

Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du GSK1795091 associé à du GSK3174998.;

Objectif secondaire

Évaluer l’activité antitumorale. Déterminer la pharmacocinétique du GSK1795091 associé à du GSK3174998. Évaluer l’immunogénicité. Évaluer les effets immunologiques. Étudier le traitement par GSK1795091 associé à du GSK3174998 et les mesures de l’expression génique et de la fonction immunitaire. Étudier l’association entre le traitement et les biomarqueurs pouvant être associés à la réponse, pour évaluer l’utilité de ces mesures afin d’améliorer l’efficacité clinique et/ou le développement d’un test diagnostique. Étudier les relations pharmacocinétique-pharmacodynamique, telles que la relation entre l’activité antitumorale, les paramètres de pharmacocinétique, et/ou les marqueurs de pharmacodynamique. Évaluer l’association entre les variations génétiques de l’ADN hôte et la réponse au traitement. Évaluer les symptômes liés à la maladie et liés au traitement et leur impact sur les capacités fonctionnelles et la qualité de vie liée à la santé.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Tumeur solide de stade avancé confirmée histologiquement, autre qu’un cancer du sein triple négatif selon les critères de l’ASCO/CAP.
• Échantillon de tissu tumoral disponible (les patients faisant partis de la cohorte pharmacocinétique et pharmacodynamique doivent fournir une biopsie fraîche d’une lésion tumorale non irradiée pendant la période de sélection et doivent accepter de fournir au moins une biopsie supplémentaire pendant le traitement de l’étude).
• Progression de la maladie après un traitement standard ou non indication de la pathologie à un traitement standard.
• Maladie mesurable présentant au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
• Fonction de la coagulation : International Normalized Ratio (INR)
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS si syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 50 mL/min (formule CKD-EPI).
• Fonction endocrine : TSH ≤ LNS.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %, intervalle QT corrigé ≤ 450 msec (ou ≤ 480 msec pour les patients ayant un bloc de branche) (Formule de Fridericia).
• Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 120 jours après la dernière dose du traitement de l’étude.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
• Consentement éclairé signé.
• POUR LES PATIENTS DE LA PARTIE 2 :
• Cancer de la tête et du cou (cavité orale, oropharynx, hypopharynx ou larynx) documenté histologiquement ou cytologiquement, récurent, avancé localement ou métastatique, pour lequel un traitement curatif, une chirurgie ou une chimioradiothérapie définitive n’est pas indiqué.
• Traitement antérieur ou inéligibilité à un traitement à base de platine ou à un traitement par un PD-1 ou PD-L1.
• Nombre de lignes de traitement antérieur systémique pour une maladie métastatique reçues ≤ 3.

Critère de non inclusion

• Métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou métastases asymptomatiques du SNC requérant des stéroïdes dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Maladie auto-immune active requérant un traitement systémique ou un immunosuppresseur dans les 2 dernières années. Les patients prenant un traitement de substitution (par ex : thyroxine ou traitement par corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) sont autorisés.
• Condition médicale actuelle requérant un traitement immunosuppresseur systémique dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Maladie instable hépatique ou biliaire actuelle définie par la présence d’ascites, encéphalopathie, coagulopathie, hypoalbuminémie, varices oesophagienne ou gastrique, jaunisse persistante ou cirrhose. Les patients ayant une maladie hépatique chronique stable (par ex : syndrome de Gilbert ou calculs biliaires asymptomatiques) ou atteinte hépatobiliaire due à la malignité sont autorisés.
• Antécédent de diverticulite, maladie inflammatoire de l’intestin ou obstruction gastrointestinale.
• Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie, maladie du poumon interstitielle ou pneumopathie organisée ou pneumopathie non infectieuse active confirmée.
• Antécédents d’ascites symptomatiques non contrôlées ou d’épanchement pleural dans les 6 derniers mois.
• Malignité autre que la maladie à l’étude (les patients ayant une malignité qui ne devrait pas avoir d’incidence sur leur sécurité ou sur les paramètres de l’étude et pour laquelle ils n’ont pas eu de signes de maladie depuis plus de 2 ans sont autorisés).
• Antécédents d’arythmie cardiaque grave non contrôlée ou anomalies significatives de l’ECG, y compris un bloc atrioventriculaire du 2e ou 3e degré.
• Cardiomyopathie, infarctus du myocarde, syndromes coronaires aigus (y compris une angine de poitrine instable), angioplastie coronaire, stent ou pontage dans les 6 mois avant l’inclusion.
• Insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥ 2.
• Antécédent de péricardite symptomatique dans les 6 derniers mois.
• Traitement de désensibilisation aux allergènes dans les 4 semaines suivant le début du traitement de l’étude.
• Traitement antérieur par un agoniste du TNFR, comme par exemple : OX40, CD27, CD137 (4-1BB), CD357, par un agoniste TLR4, par un traitement anticancéreux expérimental dans les 30 jours ou les 5 demi-vies du traitement (selon la durée la plus courte), par radiothérapie (les patients ayant eu un traitement par radiothérapie ayant au moins une lésion non irradiée mesurable selon les critères RECIST v1.1 ou ayant une seule lésion mesurable irradiée avec confirmation de la progression sont autorisés). Une période de sevrage d’au moins 14 jours après la radiothérapie sur les extrémités dans le cas de métastases osseuses ou d’au moins 28 jours après la radiothérapie du thorax, du cerveau ou des organes viscéraux est nécessaire avant le début du traitement de l’étude.
• Transfusion de produits sanguins (par ex : plaquettes ou globules rouges) ou de facteur stimulant les colonies (par ex : G-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages, ou érythropoïétine recombinante) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Vaccin vivant dans les 4 semaines suivantes.
• Transplantation antérieure allogénique ou autologue de moelle osseuse ou transplantation antérieure d’organe.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités non revenues à un grade
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 liées à un traitement antérieur (les patients ayant de l’alopécie ou une endocrinopathie contrôlée par un traitement de substitution sont autorisés).
• Toxicités non résolues liées à une chirurgie majeure.
• Antécédents d’hypersensibilité aux anticorps monoclonaux.
• Toute condition médicale instable, psychiatrique ou d’abus de substance pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ou interférer avec la sécurité du patient.
• Membre de la famille du personnel du site de l’étude ou du sponsor.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov