Extrait

On appelle gliome les tumeurs des cellules gliales, une des composantes du système nerveux. Il existe divers types de gliomes, l’expression de « haut grade » signifie qu’il croît rapidement. Le traitement peut se faire par intervention chirurgicale si cela est possible, radiothérapie (rayonnements détruisant les cellules cancéreuses) ou encore chimiothérapie (médicament s’attaquant aux cellules cancéreuses) telle que le témozolomide. L’olaparib est un médicament anticancéreux ayant prouvé son efficacité dans certains types de cancers. L’objectif de cette étude est de déterminer la dose la plus adaptée d’olaparib en association avec une radiothérapie et le témozolomide, comme traitement de 1ère ligne, chez des patients ayant un gliome de haut grade non résécable. Un bilan cérébral avec scanner et IRM cérébrale sera réalisé dans les 2 semaines avant le début du traitement. Lors de la phase 1, les patients seront traités en 2 périodes : Lors de la première période, 6 semaines après le diagnostic et pour une durée de 6 semaines, les patients recevront une radiothérapie, à raison de 5 séances par semaine, des injections quotidiennes de témozolomide et des comprimés d’olaparib. L’olaparib sera administré à différentes dose afin de déterminer la dose la plus adaptée. L’olaparib sera poursuivi en monothérapie à cette dose pendant 4 semaines. Lors de la deuxième période, 4 semaines après la fin de la radiothérapie, les patients recevront du témozolomide pendant 5 jours. Ce traitement sera répété tous les 28 jours pendant 6 cures. L’olaparib sera administré à deux doses différentes afin de déterminer la dose la plus adaptée dans cette deuxième période, au cours des 2 premières cures du témozolomide et poursuivi à cette dose jusqu’à progression ou intolérance. Lors de la phase 2a, les patients seront traités en 2 périodes : Lors de la première période, les patients recevront une radiothérapie avec modulation d’intensité, pendant 6 semaines à raison de 5 séances par semaine, des injections de témozolomide quotidiennement et des comprimés d’olaparib à la dose la plus adaptée déterminée lors de la première partie de la phase 1. L’olaparib est poursuivi en monothérapie à cette dose pendant 4 semaines. Lors de la deuxième période, 4 semaines après la fin de la radiothérapie, les patients recevront du témozolomide pendant 5 jours. Ce traitement est répété tous les 28 jours pendant 6 cures. L’olaparib sera administré à la dose la plus adaptée déterminée lors de la deuxième période de la phase 1 et poursuivi jusqu’à progression ou intolérance. Les patients seront suivis avec un bilan cérébral à la fin de la radiothérapie, avant la période de maintenance puis toutes les 8 semaines.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1/2a, non randomisée et multicentrique conduite en 2 étapes. Un bilan cérébral avec CT-scan dosimétrique non rehaussé et IRM cérébrale standard est réalisé dans les 2 semaines avant le début du traitement. Lors de la phase 1, les patients sont traités en 2 périodes : - Période de radiothérapie : 6 semaines après le diagnostic et pour une durée de 6 semaines, les patients reçoivent une radiothérapie avec modulation d’intensité, de 60 Gy, à raison de 30 fractions (5 séances par semaine), du témozolomide en IV quotidiennement et de l’olaparib PO en escalades de dose (7 paliers) afin d’en déterminer la dose maximale tolérée 1 (DMT1). L’olaparib est poursuivi en monothérapie à cette DMT1 pendant 4 semaines. - Période de maintenance : le témozolomide est réintroduit 4 semaines après la fin de la radiothérapie de J1 à J5 tous les 28 jours jusqu’à 6 cures. Deux autres paliers de doses d’olaparib sont testés pour déterminer la DMT2 au cours des 2 premières cures du témozolomide et poursuivi jusqu’à progression ou toxicités non acceptables. Lors de la phase 2a, les patients sont traités en 2 périodes : - Période de radiothérapie : les patients reçoivent pendant 6 semaines une radiothérapie avec modulation d’intensité, de 60 Gy, à raison de 30 fractions (5 séances par semaine), du témozolomide en IV quotidiennement et de l’olaparib PO à la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D), c’est-à-dire la DMT1 déterminée lors de la phase 1. L’olaparib est poursuivi en monothérapie à cette dose pendant 4 semaines. - Période de maintenance : le témozolomide est réintroduit 4 semaines après la fin de la radiothérapie de J1 à J5 tous les 28 jours jusqu’à 6 cures. L’olaparib est administré selon la MTD2 déterminée lors de la phase 1 et poursuivi jusqu’à progression ou toxicités non acceptables. Un bilan cérébral est réalisé à la fin de la radiothérapie, avant la période de maintenance puis toutes les 8 semaines en l’absence de progression.;

Objectif principal

Déterminer la dose recommandée pour la phase 2 d’olaparib associé au protocole Stupp (radiothérapie fractionnée d’intensité modulée concomitante au témozolomide puis traitement adjuvant) en 1ère ligne de traitement.;

Objectif secondaire

Evaluer le profil de tolérance. Evaluer la survie sans progression et la survie ajustée sur la qualité de vie (méthode Q-TWIST). Evaluer le taux de réponse objective. Evaluer les performances cognitives et la qualité de vie. Evaluer la prévalence des complications. Evaluer l’évolution de l’utilisation des corticostéroïdes. Evaluer les paramètres morphologiques et fonctionnels à l’IRM. Identifier les tumeurs avec altérations des voies de réparation de l’ADN sur des biopsies tumorales. Différencier les rechutes tumorales des effets du traitement (radionécrose) à partir des examens de spectro-IRM. Evaluer les performances cognitives (batterie de tests neurocognitifs et de qualité de vie plus complète pour certains patients volontaires) ainsi que les désordres émotionnels chez les aidants, avant et durant le traitement.

Critère d'inclusion

• Age > 18 ans et
• Glioblastome confirmé histologiquement (à l’exception des gliosarcomes), non résécable ou partiellement réséqué avec un résidu tumoral sur l’IRM pré-radiothérapie.
• Radiothérapie avec modulation d’intensité débutant dans les 6 semaines après le diagnostic histologique.
• Patients asymptomatiques ou pauci symptomatiques sur le plan neurologique. Les patients qui présentent des symptômes neurologiques modérés sans traitement corticoïdes ou avec corticothérapie à posologie stable initiée au moins 4 semaines avant le début du traitement sont éligibles.
• Indice de performance
• Espérance de vie ≥ 16 semaines.
• Fonction hématologique dans les 15 jours précédant le traitement : hémoglobine ≥ 10 g/dL sans transfusion sanguine dans les 28 jours avant le début du traitement, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L (aucun signe évocateur de leucémie myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique sur frottis de sang périphérique), plaquettes ≥ 100 x 109/L, leucocytes > 3 x 109/L.
• Fonction hépatique dans les 15 jours précédant le traitement : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale dans les 15 jours précédant le traitement : clairance de la créatinine ≥ 51 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer pendant le traitement et dans les 6 mois après la dernière prise de traitement à l’étude ou patiente ménopausée ou femme ménopausée.
• Absence de grossesse confirmée par un test urinaire ou sérique bHCG négatif dans les 28 jours avant le début du traitement confirmé le premier jour de traitement.
• Patient en mesure de respecter les procédures de l’étude pendant la durée de l’étude (administration du traitement, réalisation des visites et examens programmés).
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Deuxième cancer, à l’exception d’un cancer cutané non mélanomateux traité de façon appropriée, d’un cancer in situ du col de l’utérus traité de façon curative ou d’une autre tumeur solide traitée de façon curative, sans signe de maladie depuis au moins cinq ans.
• Syndrome myélodysplasique ou d’une leucémie myéloïde aiguë ou patient présentant des caractéristiques suggérant ces maladies.
• Intervalle QT corrigé (QTc) au repos > 470 millisecondes obtenu à partir d’au moins deux électrocardiogrammes (ECG) réalisés sur une période de 24 heures, ou antécédents familiaux de syndrome du QT long. Si l’ECG montre un QTc > 470 millisecondes, le patient sera éligible seulement si le nouvel ECG montre un QTc ≤ 470 millisecondes.
• Condition médicale médiocre liée une maladie non contrôlée, une maladie systémique grave, une infection active non contrôlée. Exemples non limités à : arythmie ventriculaire non contrôlée, infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), problèmes de crises majeures non contrôlées, compression médullaire instable (non traitée et instable depuis au moins 28 jours avant l'entrée dans l'étude), syndrome de la veine cave supérieure, pneumopathie interstitielle bilatérale étendue sur une tomodensitométrie à haute résolution.
• Patient immunodéprimé.
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale ou troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du traitement à l’étude (maladie inflammatoire intestinale, résection intestinale…).
• Crises épileptiques, troubles neurologiques, addictifs ou psychiatriques.
• Hypersensibilité au gadolinium, ou autre contre-indication à la réalisation des IRM (pacemaker, clips d’anévrismes cérébraux).
• Hypersensibilité connue à l’olaparib ou à l’un de ses excipients.
• Intolérance connue au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
• Intervention chirurgicale majeure dans les deux semaines précédant le début du traitement à l’étude. Les patients doivent avoir récupérés des suites post-opératoires.
• Antécédent de radiothérapie cérébrale.
• Antécédent de chimiothérapie ou d’immunothérapie.
• Patient recevant un traitement systémique par chimiothérapie, radiothérapie (sauf pour raisons palliatives) dans les 2 semaines précédant le début de traitement. Le patient peut recevoir une dose stable de biphosphonates pour des métastases osseuses, avant ou pendant l’étude aussi longtemps que nécessaire dans la mesure où leur administration a débuté 4 semaines au moins avant le début du traitement à l’étude.
• Transfusion sanguine dans le mois précédant le début de l’étude.
• Antécédents de transplantation allogénique de moelle osseuse ou de transplantation double du sang et du cordon ombilical.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, incluant l’olaparib.
• Puissant inhibiteur de CYP3A (itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéases boosters) ou modérément inhibiteurs du CYP3A (ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de washout requise avant le début de l'olaparib est de 2 semaines.
• Inducteurs forts du CYP3A (phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine et millepertuis) ou inducteurs modérés (bosentan, modafinil). La période de washout requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Patient candidat à un traitement concomitant par des champs traitants la tumeur (Tumor-Treating Fields) pendant le traitement de maintenance.
• Participation à la planification et/ou la conduite de l'étude (s’applique à la fois au personnel AstraZeneca et/ou le personnel du site d'étude).
• Participation antérieure au protocole.
• Participation à une autre étude thérapeutique dans les 30 jours précédant l’inclusion.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.
• Patient privé de liberté ou sous mesure de protection juridique.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr