Extrait

Les carcinomes neuroendocrines peu différenciés (NEC) représentent un sous-groupe de tumeurs neuroendocrines (TNE). Ces TNE prennent naissance dans les cellules du système neuroendocrinien dispersées dans tout le corps : le tube digestif, le pancréas, les bronches… Les NEC gastro-entéro-pancréatiques (TNE GEP) représentent entre 7 et 21% de l’ensemble des TNE. La chirurgie est le principal traitement de la plupart des TNE, souvent associée à une chimiothérapie (médicaments anticancéreux). Il n’existe à ce jour aucun standard défini en seconde ligne de traitement pour les NEC. Il a été démontré dans des études cliniques que l’association d’une combinaison de chimiothérapie : le Folfiri, associée à du bévacizumab serait efficace et bien tolérée, le niveau de preuve restant assez faible. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’association d’une chimiothérapie de type FOLFIRI (5-FU, acide filonique, irinotécan) au bévacizumab, comme traitement de seconde ligne, après un échec d’une chimiothérapie de première ligne, et de vérifier si elle permet d’allonger significativement la survie globale chez des patients ayant un NEC GEP. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront une chimiothérapie de standard type FOLFIRI associant l’acide folinique, le 5-FU et l’irinotécan. Les patients du deuxième groupe recevront la même chimiothérapie de type FOLFIRI associé à une perfusion de bévacizumab de 90 min le 1er jour (puis de 60 min ou de 30 min aux 2ème et 3ème prochaines cures en cas de bonne tolérance). Le traitement sera répété toutes les 2 semaines dans le 2 groupes. Le traitement sera arrêté en cas d’intolérance ou de progression de la maladie. Un bilan d’imagerie comprenant une tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne et cérébrale injectée ou une IRM, sera réalisé à l’inclusion et toutes les 8 semaines pendant la période de traitement et pendant le suivi. Un électrocardiogramme sera effectué à l’inclusion et le 1er jour de chaque cure. Les patients seront suivis toutes les 8 semaines.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (bras contrôle) : les patients reçoivent du FOLFIRI. - Bras B (bras expérimental) : les patients reçoivent du FOLFIRI associé au bévacizumab par voie IV de 90 min à J1 (puis 60 min ou 30 min aux 2ème et 3ème prochaines cures en cas de bonne tolérance). Pour chaque bras, la cure est répétée toutes les 2 semaines. Le traitement est arrêté en cas de survenue de certains évènements indésirables graves ou progression de la maladie. Un bilan d’imagerie comprenant une TDM thoraco-abdomino pelvienne et cérébrale injectée ou une IRM est réalisé à l’inclusion et toutes les 8 semaines pendant la période de traitement et pendant le suivi si c’est cliniquement indiqué ou si des toxicités sont apparues. Un ECG est effectué à l’inclusion et à J1 de chaque cure. Les patients sont suivis toutes les 8 semaines.;

Objectif principal

Montrer que l’association Folfiri et bévacizumab, après échec d’une chimiothérapie de première ligne par platine-étoposide, permet d’allonger significativement la survie globale chez des patients adultes avec carcinome neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique.;

Objectif secondaire

Evaluer le taux de réponse objective (réponse complète et réponse partielle) et sa durée. Evaluer le taux de contrôle tumoral (réponse objective et maladie stable). Evaluer la survie sans progression. Evaluer la toxicité. Evaluer la réponse biochimique (LDH, NSE, chomogranine A).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Carcinome neuroendocrine peu différencié (NEC) de primitif GEP ou de primitif inconnu, localement avancé et/ou métastatique (OMS 2010) avec relecture centralisée du diagnostic par un pathologiste référent en TNE (réseau TENPATH).
• Présence d’au moins une lésion cible mesurable (RECIST v1.1) en territoire non préalablement irradié.
• Indication d’une chimiothérapie de deuxième ligne, après progression documentée (RECIST v1.1), d’une première ligne thérapeutique de chimiothérapie par cisplatine (ou carboplatine) + étoposide ou en cas de progression dans les 6 mois suivant l’arrêt de cette première ligne de traitement.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine > 10 g/dL, INR
• Fonction hépatique : bilirubine 50%,.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 50 mL/min (formule MDRD), protéinurie vérifiée ≤ 1g dosée sur urines de 24 heures si le contrôle à la bandelette urinaire des protéines est ≥ 2+.
• Contraception efficace pendant toute la durée de l’étude du traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière administration.
• Absence de grossesse doit être confirmée par un test sanguin bHCG négatif.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Tumeur neuro-endocrine (TNE) gastro-entéro-pancréatique (GEP) bien différenciée (TNE G1 et G2 selon l'OMS 2010) et mixte.
• Toute maladie maligne dans les trois années précédant la randomisation, à l'exception du carcinome basocellulaire ou du cancer du col utérin in situ traité à visée curative.
• Métastases cérébrales non contrôlées (par un traitement local).
• Toute maladie évolutive suivante non contrôlée dans les 6 mois précédant la randomisation : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, détresse respiratoire, insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV), angor instable, infarctus du myocarde, arythmie significative ou dans le mois précédant la randomisation : hémorragie digestive de grade 3-4 (ulcère gastroduodénal, oesophagite érosive ou gastrite), maladie infectieuse ou inflammatoire intestinale, diverticulite, embolie pulmonaire ou autres événements thromboemboliques non contrôlés .
• Syndrome de Gilbert connu.
• Diarrhée chronique non contrôlée, occlusion ou sub-occlusion intestinale non résolue.
• Plaie non cicatrisée ou chirurgie importante au cours de 28 derniers jours.
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mmHg ou diastolique > 90 mmHg).
• Antécédents de réaction anaphylactique ou d'intolérance connue à l’atropine (sulfate) ou au lopéramide ou aux antiémétiques administrés en association avec le Folfiri.
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO) ou à d’autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
• Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase.
• Chimiothérapie de première ligne autre que cisplatine (ou carboplatine) et étoposide.
• Tout traitement avec des agents anticonvulsivants concomitants, inducteurs du CYP3A4 (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine), au moins stoppés depuis > 7 jours.
• Patients sous traitement anticoagulant avec une dose instable de traitement antagoniste par vitamine K dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Patient participant simultanément à une autre recherche interventionnelle jusqu’à progression de sa maladie (RECIST v1.1).
• Toute condition médicale, géographique, sociologique, psychologique ou une situation juridique ne permettant pas au patient de terminer l'étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr