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Le cancer du poumon non à petites cellules prend habituellement naissance dans les cellules glandulaires situées dans la partie externe du poumon et porte le nom d’adénocarcinome. Il peut aussi prendre naissance dans les cellules minces et plates appelées cellules squameuses. Celles-ci tapissent les bronches qui sont les grosses voies respiratoires se ramifiant de la trachée jusqu’aux poumons. On parle alors d’un carcinome épidermoïde du poumon. Le cancer peut se propager à d’autres parties du corps, on parle alors de cancer du poumon non à petites cellules métastatique. C’est le cas dans le cancer du poumon non à petites cellules de stade 4. Avant de commencer un traitement pour un cancer du poumon non à petites cellules de stade 4, des analyses immunohistochimiques ou moléculaires de tissus sont effectuées afin de rechercher certains changements génétiques (mutations) dans les cellules cancéreuses. Le type de cancer du poumon non à petites cellules jouera également un rôle dans le choix des agents chimiothérapeutiques proposés. Les traitements possibles sont la chimiothérapie, les thérapies ciblés, l’immunothérapie, la radiothérapie ou la chirurgie. L’atézolizumab appartient aux immunothérapies. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper au système de défense de l’organisme (système immunitaire). Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. L’atezolizumab est un anticorps monoclonal qui se lie à une protéine des cellules cancéreuses et les empêche ainsi d’échapper au système immunitaire. Le rHuPH20 permet d’augmenter à la fois le volume des injections et la biodisponibilité des injections sous-cutanées Le bévacizumab est le premier anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Il ralentit la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins et donc l’apport de nutriment à la tumeur. Le paclitaxel est une chimiothérapie. Il empêche la prolifération des cellules cancéreuses. Le carboplatine est une molécule qui se fixe à l’ADN et empêche sa réplication, ce qui conduit à la mort cellulaire des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité de l’atezolizumab par voie sous-cutanée chez des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules de stade 4. L’étude comprendra 2 étapes. Lors de la 1re étape, les patients sont répartis en 3 groupes. Les patients du 1er groupe recevront un mélange à base d’atezolizumab associé à du rHuPH20 pendant 21 jours puis de l’atézolizumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront un mélange à base d’atezolizumab associé à du rHuPH20 toutes les 2 semaines jusqu’à 3 fois, puis de l’atézolizumab toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 3ème groupe recevront un mélange à base d’atezolizumab SC associé à du rHuPH20 SC toutes les 4 semaines jusqu’à 3 fois, puis de l’atézolizumab IV toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Lors de la 2ème étape, les patients recevront un mélange à base d’atezolizumab associé à du rHuPH20 à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la partie 1, associé à du bévacizumab, du paclitaxel et du carboplatine à 1er jour de chaque cure de 21 jours. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus toutes les 3 semaines pendant le traitement puis 30 jours et 90 jours après la dernière dose de traitement, notamment pour une évaluation tumorale qui sera réalisée toutes les 6 semaines pendant 48 semaines puis toutes les 9 semaines. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 4,6 ans.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1b-2, séquentielle, à un seul bras et multicentrique. L’étude comprend 2 phases : 1 - Phase 1 (escalade de dose) : les patients sont répartis en 3 cohortes. - Cohorte 1 : les patients reçoivent un mélange SC d’atezolizumab associé à du rHuPH20 pendant une cure de 21 jours, puis de l’atézolizumab IV toutes les 3 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Cohorte 2 : les patients reçoivent un mélange SC d’atezolizumab associé à du rHuPH20 toutes les 2 semaines jusqu’à 3 cures, puis de l’atézolizumab IV toutes les 3 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. - Cohorte 3 : les patients reçoivent un mélange SC d’atezolizumab associé à du rHuPH20 toutes les 4 semaines jusqu’à 3 cures, puis de l’atézolizumab IV toutes les 3 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. 2 - Phase 2 (expansion de cohortes) : les patients reçoivent un mélange SC d’atezolizumab associé à du rHuPH20 à la dose recommandée établie lors de la phase 1, associé à du bévacizumab IV, du paclitaxel IV et du carboplatine IV à J1 de chaque cure de 21 jours. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont revus toutes les 3 semaines pendant le traitement puis 30 jours et 90 jours après la dernière dose traitement, notamment pour une évaluation tumorale, toutes les 6 semaines pendant 48 semaines puis toutes les 9 semaines. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 4,6 ans.;

Primary objective

- Phase 1 : Évaluer la dose d’atezolizumab en sous cutanée conduisant à une exposition prévue au médicament comparable à celle de l’atezolizumab IV, selon la concentration sérique de l’atezolizumab à la fin de la première cure. - Phase 2 : Évaluer la non-infériorité de l’exposition à l’atezolizumab en sous cutanée comparativement à des données connus sur l’atezolizumab IV, selon la concentration sérique de l’atezolizumab à la fin de la première cure.;

Secondary objective

PHASE 1 : Évaluer les caractéristiques du profil pharmacocinétiques de l’atezoliumab. Évaluer la sécurité et la tolérance selon l’incidence et la sévérité des événements indésirables selon la classification CTCAE v5.0, l’incidence et la sévérité de signes vitaux ciblés, l’incidence et sévérité d'anomalies biologiques cliniques. Évaluer la réponse immunologique à l’atézolizumab en sous cutanée et au rHuPH20, selon l’incidence des anticorps anti-médicament dirigés contre l’atézolizumab et le rHuPH20 à l’inclusion et après administration. PHASE 2 : Évaluer les relations potentielles entre l’exposition à l’atezolizumab et l’efficacité et la sécurité. Évaluer la sécurité et la tolérance selon l’incidence et la sévérité des événements indésirables selon la classification CTCAE v5.0, l’incidence et la sévérité de signes vitaux ciblés, l’incidence et sévérité d'anomalies biologiques cliniques. Évaluer l’efficacité de l’atézolizumab en sous cutanée selon le taux de réponse globale selon les critères RECIST v1.1, la survie sans progression, la première survenue d’une progression de la maladie ou le décès quelle qu’en soit la cause selon les critères RECIST v1.1 et la survie globale. Évaluer la réponse immunologique à l’atézolizumab en sous cutanée et au rHuPH20, selon l’incidence des anticorps anti-médicament dirigés contre l’atézolizumab et le rHuPH20 à l’inclusion et après administration. Évaluer les biomarqueurs susceptibles de prédire la réponse à l’atézolizumab.

Inclusion criteria

• Âge ≥ 18 ans.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L, et hémoglobine ≥ 9 g/dL (une transfusion est possible pour satisfaire à ce critère), plaquettes ≥ 100 x 109/L
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), albumine ≤ 25 g/L et transaminases et phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LNS (pour les patients ayant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : ≤ 5 x LNS)
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 40%
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≤ 1,5 x LNS.
• Fonction ionique : calcium ionisé
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 5 mois après la dernière dose d'atézolizumab et 6 mois après la dernière dose de bévacizumab, de carboplatine ou de paclitaxel. Les femmes doivent s'abstenir de réaliser des dons d’ovules durant cette même période. Les hommes ne doivent pas faire de dons de sperme durant cette même période.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• ETAPE 1 :
• Cancer bronchique non à petite cellule documenté histologiquement ou cytologiquement, actuellement localement avancé ou métastatique (c’est-à-dire Stade 3B non éligible à la chimioradiothérapie définitive, stade 4 ou maladie récidivante) (selon l’AJCC). La caractérisation anatamo-pathologique peut être réalisée à partir de prélèvements tumoraux obtenus à un moment où le cancer bronchique non à petite cellule était de stade plus précoce, mais suffisant pour définir l’histologie comme étant épidermoïde ou non épidermoïde.
• Progression de la maladie pendant ou après le traitement par des sels de platine pour un cancer bronchique non à petite cellule localement avancé, non résécable/inopérable ou métastatique ou récidive de la maladie dans les 6 mois suivant l’un traitement adjuvant/néoadjuvant à base de sels de platine ou une combinaison thérapeutique (ex : chimioradiothérapie) à visée curative.
• Indice de masse corporelle (IMC) ≤ 18 et ≥ 32 kg/m2.
• ETAPE 2 :
• Cancer bronchique non à petite cellule non épidermoïde de stade 4 confirmé histologiquement ou cytologiquement (classification AJCC).
• Envoi d’un prélèvement tumoral représentatif fixé au formol et inclus en paraffine en bloc de paraffine (de préférence) ou au moins 7 lames fraîchement coupées, non colorées avec des sections tumorales consécutives, provenant d’un prélèvement tumoral fixé au formol et inclus en paraffine.
• Fonction rénale : Protéinurie

Non-Inclusion Criteria

• Métastases dans le système nerveux central symptomatiques, non traitées ou progressant activement.
• Compression de la moelle épinière n’ayant pas fait l’objet d’un traitement définitif par chirurgie et/ou radiothérapie, ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans signe de maladie cliniquement stable depuis 2 semaines avant l’inclusion.
• Douleur non contrôlée liée à la tumeur.
• Tuberculose active.
• Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlé(e) nécessitant un drainage récurrent (une fois par mois ou plus fréquent).
• Antécédents ou présence actuelle d’une maladie auto-immune ou d’un déficit immunitaire incluant, notamment : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaque.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (ex : bronchiolite oblitérante), de pneumopathie médicamenteuse, de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active détectée à la tomodensitométrie thoracique de sélection.
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement, notamment, une hospitalisation pour des complications infectieuses, une bactériémie ou une pneumonie sévère.
• Antécédents de maladie leptoméningée.
• Tatouages, pigmentation ou lésions potentiellement gênants dans la zone prévue pour l’injection sur les cuisses.
• Historique de cancer autre que le cancer bronchique non à petite cellule dans les 5 ans précédant la sélection, à l’exception de ceux associé à un risque négligeable de métastase ou de décès, et traités en intention curative (ex : un cancer in situ du col adéquatement traité, carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde, cancer localisé de la prostate traité en intention curative ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement en intention curative).
• Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 2 (NYHA), infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l’étude ou arythmie ou angor instable.
• Traitement antiviral actuel pour le VHB.
• Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : dose d’anticoagulant instable.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l’inclusion ou administration d’un vaccin de ce type prévu pendant le traitement par atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atézolizumab.
• Antibiothérapie orale ou IV dans les 2 semaines précédant la première administration du traitement.
• Traitement antérieur par agonistes de CD137 ou inhibiteurs de checkpoint immunologique, y compris anticorps thérapeutiques anti-PD-1 et anti-PD-L1.
• Les patients qui ont reçu un traitement préalable par un anti-CTLA-4 peuvent être inclus, sous condition que les exigences suivantes soient respectées : un minimum de 6 semaines depuis la dernière dose d’anti-CTLA-4, pas d’antécédent d’événements indésirables sévères d’ordre immunitaire, associés à la prise d’anti CTLA-4 (CTCAE Grade 3 ou 4).
• Agent immunostimulant systémique (notamment interférons, interleukines 2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, en prenant le délai le plus long avant le premier jour du traitement à l’étude.
• Immunosuppresseurs systémiques (notamment par : corticoïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-TNF-a) au cours des 2 semaines précédant l’inclusion.
• Antécédent d’allogreffe de tissu, moelle osseuse/ou greffe d’un organe solide.
• Intervention chirurgicale majeure, autre qu’à visée diagnostique, au cours des 4 semaines précédant la première administration du traitement, ou intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE) (les patients ayant une alopécie sont autorisés).
• Antécédents de réactions anaphylactiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion ou hypersensibilité connue aux cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab ou allergie ou hypersensibilité connue à l’hyaluronidase, au venin d'abeille ou de vespidé, ou à tout autre ingrédient de la formulation de rHuPH20.
• Capacité à respecter le protocole de l'étude, de l’avis de l’investigateur.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole, contre-indiquer l’administration d’un médicament expérimental, affecter l’interprétation des résultats de l’étude ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• ETAPE 1 : oedème ou maladie des extrémités inférieures (ex : cellulite, trouble lymphatique ou précédente chirurgie, douleur préexistante, précédente dissection des ganglions lymphatiques, etc.) qui pourrait interférer avec une évaluation spécifique liée au protocole (ex : pharmacocinétique).
• ETAPE 2 :
• Infiltration tumorale visible dans les grands vaisseaux thoraciques observée à l’imagerie.
• Une cavitation de lésions pulmonaires visible observée à l’imagerie.
• Antécédents de métastases asymptomatiques traitées dans le système nerveux central, sauf si le patient rempli tous les critères suivant : seules les métastases sus-tentorielles et cérébelleuses sont autorisées (c’est-à-dire, pas de métastases dans le mésencéphale, le pont, la médullaire ou la moelle épinière), pas d’exigence concernant les corticoïdes pour la maladie du système nerveux central, pas de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours ou de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant l’inclusion, pas de signe de progression entre la fin du traitement dirigé vers le système nerveux central et l'étude radiographique de sélection, et les patients ayant de nouvelles métastases asymptomatiques dans le système nerveux central détectées lors de la sélection doivent faire l’objet d’une radiothérapie et/ou d’une chirurgie pour les métastases du système nerveux central. Après le traitement, ces patients sont potentiellement éligibles sans qu’il soit nécessaire de réaliser une imagerie cérébrale supplémentaire avant l’inclusion, si tous les autres critères sont satisfaits.
• Neuropathie périphérique de Grade ≥ 2 telle que définie par les critères NCI CTCAE v5.0.
• Signes cliniques d’obstruction gastro-intestinale ou nécessité d’une hydratation parentérale, d'une alimentation parentérale ou d’une alimentation par sonde en routine
• Signes d'air libre abdominal par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
• Signes d'hémorragie active, diathèse hémorragique ou coagulopathie (en l’absence d'anticoagulation thérapeutique).
• Plaie grave non cicatrisée, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Antécédents d’hémoptysie (≥ 2.5mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant l’inclusion
• Antécédents de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive.
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-oesophagienne ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l’inclusion.
• Maladie vasculaire significative (ex : anévrisme aortique nécessitant une chirurgie réparatrice ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant l’inclusion.
• Hypertension artérielle non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg).
• Traitement actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant l’inclusion) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol. Parie generale
• Traitement actuel par anticoagulants ou agents thrombolytiques oraux ou parentéraux à pleine dose administrée à des fins thérapeutiques, non stable pendant > 2 semaines avant l’inclusion.
• Traitement antérieur pour le cancer bronchique non à petite cellule non épidermoïde de stade 4.
• Traitement par tout autre agent expérimental avec intention thérapeutique au cours des 28 jours précédant l’inclusion.
• Administration de tout traitement anticancéreux approuvé, y compris une hormonothérapie, dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Chimiothérapie antérieur, radiothérapie ou chimioradiothérapie adjuvante, néoadjuvante, à visée curative pour une maladie non métastatique
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineur, sauf la pose d’un dispositif intravasculaire, dans les 7 jours précédant la première dose de bévacizumab.
• Sensibilité connue à un quelconque constituant du bévacizumab ou du paclitaxel ou antécédents connus de réactions allergiques sévères aux composés contenant des sels de platine ou au mannitol ou antécédents connus de réactions d'hypersensibilité sévères aux produits contenant Cremophor® (ex : concentré de ciclosporine pour injection et concentré de teniposide pour injection).

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov