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Étude CA017-003 : étude de phase 1-2a randomisée visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du BMS-986205 associé au nivolumab et au nivolumab et à l’ipilimumab chez des patie...

Update Il y a 6 ans
Reference: RECF3334

Étude CA017-003 : étude de phase 1-2a randomisée visant à évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du BMS-986205 associé au nivolumab et au nivolumab et à l’ipilimumab chez des patients ayant des tumeurs malignes avancées.

Woman and Man | 18 years and more

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Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. Le BMS-986205 est un inhibiteur d’IDO1, un immunosuppresseur présent dans de nombreux types de tumeurs. Le BMS-986205 a montré dans les études précédentes une capacité à restaurer et favoriser la prolifération et l’activation des cellules immunitaires et par conséquent une stimulation de la réponse immunitaire contre les cellules tumorales. L’ipilimumab et le nivolumab sont des anticorps ciblant respectivement CTLA-4 et PD-1, susceptibles de réactiver le système immunitaire, qui pourraient avoir un effet synergique quand ils sont administrés simultanément. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du BMS-986205 associé au nivolumab et au nivolumab et à l’ipilimumab chez des patients ayant des tumeurs malignes avancées. L’étude comprendra 4 parties. La France participera uniquement aux parties 2 et 3 de l’étude. Dans la partie 1, les patients recevront du BMS-986205, administré seul, en continu pendant 2 semaines selon un schéma d’escalade de dose, puis associé au nivolumab. La dose du BMS-986205 est progressivement augmentée afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer. Dans la partie 2, les patients recevront du BMS-986205 en continu associé au nivolumab toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines, selon la cohorte dans laquelle le patient sera inclus. Dans la partie 3 : - Les patients ayant un mélanome recevront du BMS-986205 continu associé au nivolumab toutes les 4 semaines et à l’ipilimumab toutes les 8 semaines. - Les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules recevront du BMS-986205 en continu associé au nivolumab toutes les 3 semaines et à l’ipilimumab toutes les 6 semaines. - Les patients ayant un cancer de la vessie recevront du BMS-986205 en continu associé au nivolumab et à l’ipilimumab, toutes les 3 semaines pendant 4 cures, puis ils recevront du nivolumab toutes les 4 semaines. Les traitements seront administrés pendant une période de 48 semaines. Dans la partie 4, les patients recevront une dose unique de BMS-986205. Les patients inclus dans la partie 3 seront suivis pendant 14 semaines après la fin du traitement de l’étude avec des visites à 30, 60 et 100 jours. Les patients seront suivis sur le long terme pendant 2 ans après le début du traitement de l’étude ou pendant 12 mois minimum après la fin du traitement de l’étude. Pour les patients ayant une réponse à la fin du traitement, cette phase de suivi à long terme comprendra également un suivi de la réponse, impliquant une imagerie de diagnostic toutes les 12 semaines jusqu’à 2 ans après le début du traitement de l’étude.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1-2a randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend 4 parties. La France participe uniquement aux parties 2 et 3 de l’étude. Partie 1 : les patients reçoivent du BMS-986205 PO en escalade de dose en continu en monothérapie pendant 2 semaines, puis associé au nivolumab en IV. Partie 2 : les patients reçoivent du BMS-986205 PO en continu associé au nivolumab en IV toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines, selon la cohorte dans laquelle le patient est inclus. Partie 3 : - Les patients ayant un mélanome reçoivent du BMS-986205 PO en continu associé au nivolumab en IV toutes les 4 semaines et à l’ipilimumab en IV toutes les 8 semaines. - Les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules reçoivent du BMS-986205 PO en continu associé au nivolumab en IV toutes les 3 semaines et à l’ipilimumab en IV toutes les 6 semaines. - Les patients ayant un cancer de la vessie reçoivent du BMS-986205 PO en continu associé au nivolumab en IV et à l’ipilimumab en IV toutes les 3 semaines pendant 4 cures, puis ils reçoivent du nivolumab en IV toutes les 4 semaines. Les traitements sont administrés pendant une période de 48 semaines. Partie 4 : les patients reçoivent une dose unique de BMS-986205 PO. Les patients inclus dans la partie 3 sont suivis pendant 14 semaines après la fin du traitement de l’étude avec des visites à 30, 60 et 100 jours. Les patients sont suivis sur le long terme pendant 2 ans après le début du traitement de l’étude ou pendant 12 mois minimum après la fin du traitement de l’étude. Pour les patients ayant une réponse complète, partielle ou une maladie stable à la fin du traitement, cette phase de suivi à long terme comprend également un suivi de la réponse, impliquant une imagerie de diagnostic toutes les 12 semaines jusqu’à 2 ans après le début du traitement de l’étude.;

Primary objective

Pour la partie 1, déterminer la sécurité d’emploi, la tolérance, les toxicités limitant la dose ainsi que les doses maximales tolérées et administrées du BMS-986205 administré en monothérapie et en combinaison avec du nivolumab. Pour la partie 2, explorer l’activité antitumorale, la sécurité d’emploi et la tolérance du BMS-986205 administré en combinaison avec du nivolumab. Pour la partie 3, déterminer la sécurité d’emploi, la tolérance, les toxicités limitant la dose et déterminer une première activité antitumorale du DMB-986205 administré en combinaison à la fois avec du nivolumab et de l’ipilimumab.;

Secondary objective

Caractériser la pharmacocinétique du BMS-986205 administré seul, en combinaison avec du nivolumab et en combinaison avec à la fois du nivolumab et de l’ipilimumab. Explorer l’activité antitumorale du BMS-986205 administré en combinaison avec du nivolumab dans la phase d’escalade de dose et dans les sous-études de pharmacologie clinique. Caractériser l’activité pharmacodynamique du BMS-986205 administré seul, en combinaison avec du nivolumab et en combinaison à la fois avec du nivolumab et de l’ipilimumab. Caractériser l’immunogénicité du nivolumab administré en combinaison avec du BMS-986205 et en combinaison avec à la fois du BMS-986205 et de l’ipilimumab. Caractériser l’immunogénicité de l’ipilimumab administré en combinaison avec du BMS-986205 et en combinaison avec à la fois du BMA-986205 et du nivolumab.

Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans.
  • Tumeur maligne avancée (métastatique et/ou non résécable) confirmée par histologie ou cytologie, mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou les critères IWG révisés pour les lymphomes.
  • Disposition à avoir des biopsies tumorales.
  • Présence d’au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1. Les patients ayant comme seul site mesurable de la maladie des lésions dans une région préalablement irradiée peuvent être inclus, à condition que la ou les lésions montrent une progression claire et qu’elles puissent être mesurées avec précision.
  • Disponibilité d’un échantillon de tissu tumoral archivé, fixé au formol et inclus en paraffine sous forme de bloc tumoral ou de 15 à 20 lames non colorées.
  • Biopsie tumorale obligatoire avant le début du traitement de l’étude.
  • Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, leucocytes ≥ 2 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 8,5 g/dL, méthémoglobine ≤ LNS. Pour les patients ayant des malignités de type lymphome non hodgkiniens à lymphocytes B : polynucléaires neutrophiles ≥ 0,75 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (sauf en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS.
  • Fonction thyroïdienne normale, hypothyroïdisme subclinique (TSH
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
  • Fonction cardiaque : QRS
  • Ce protocole permet la réinclusion d’un patient qui serait sorti de l’étude pendant la période de sélection. Le patient devra alors signer un nouveau consentement.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.
  • Pour la partie 2 (expansion de cohorte) :
  • Cancer du col de l’utérus : i) cancer du col de l’utérus persistant, récurrent ou métastatique avec une documentation de la progression. ii) Histologie épidermoïde, adéno-épidermoïde ou adénocarcinome (une confirmation histologique de l’origine de la tumeur primitive est requise). iii) Chimiothérapie systémique antérieure (ex. paclitaxel/cisplatine, paclitaxel/cisplatine/bévacizumab) pour la maladie persistante, récurrente ou métastatique. Une chimiothérapie administrée simultanément à une radiothérapie primaire (ex. cisplatine hebdomadaire), une chimiothérapie adjuvante administrée après la fin d’une radiothérapie ou une chimiothérapie et une radiothérapie concomitante (ex. paclitaxel et carboplatine jusqu’à 4 cures maximum) ne sont pas considérées comme des chimiothérapies systémiques. iv) Confirmation du statut papillomavirus humain de la tumeur. Si ce statut n’est pas connu, les patients doivent autoriser l’envoi de leur échantillon tumoral archivé sous forme de bloc ou de lames non colorées afin qu’il soit testé.
  • Lymphome diffus à grandes cellules B : i) avoir reçu, puis avoir progressé ou être devenu réfractaire à au moins une ligne de traitement systémique standard préalable telle qu’une chimiothérapie cytotoxique ou une immunothérapie ciblée anti-CD20. ii) Avoir reçu des doses élevées de chimiothérapies avec, si éligibilité du patient, une autogreffe de cellules souches. iii) Autogreffe antérieure de plus de 100 jours. iv) Une allogreffe de cellules souches est exclue. v) Le patient n’est pas candidat à un traitement potentiellement curatif.
  • Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (cavité orale, pharynx, larynx) : i) carcinome épidermoïde de la tête et du cou histologiquement confirmé, métastatique ou récurrent, ne se prêtant pas à une thérapie localisée avec intention curative (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie). ii) Avoir des signes de progression ou récurrence après un traitement à base de platine administré en tant que traitement adjuvant (ex. radiothérapie après une chirurgie), primaire (ex. radiothérapie), récurrent ou métastatique. iii) Radiothérapie terminée au moins 4 semaines avant le début du traitement de l’étude. iv) Documentation du statut de la tumeur relatif au papillomavirus humain (p16-positif ou p16-négatif) en cas de carcinome épidermoïde de l’oropharynx.
  • Cancer de la vessie : évidence de carcinome urothélial (transitionnel) métastatique ou chirurgicalement non résécable impliquant la vessie, l’urètre, l’uretère ou le bassinet du rein. ii) Progression ou récurrence après un traitement par un protocole/une ligne de chimiothérapie contenant au moins un sel de platine ou un cancer urothélial avancé localement non résécable par chirurgie ou dans les 12 mois suivant un traitement périopératoire (néoadjuvant ou adjuvant) à base de platine dans le cadre d’une cystectomie pour un cancer urothélial localisé et invasif au niveau musculaire.
  • Cancer du pancréas : cancer du pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique, ayant progressé pendant ou après ou étant intolérant à au moins une première ligne de traitement standard.
  • Mélanome naïf d’immuno-oncologie (I-O), PD-L1 positif : i) mélanome histologiquement confirmé, non résécable, de stade III ou IV, tel que défini par l’échelle de notation AJCC. ii) Positif pour PD-L1 ≥ 1 %. Le statut PD-L1 sera déterminé sur l’échantillon de tissu prélevé lors de la biopsie obligatoire avant traitement. iii) Absence de traitement antérieur systémique dans le cadre d’une maladie non résécable ou métastatique. iv) Le statut de la mutation BRAF (V600) doit être connu. Les patients BRAF muté et de type sauvage sont autorisés.
  • Mélanome naïf d’immuno-oncologie (I-O), PD-L1 négatif : i) mélanome histologiquement confirmé, non résécable, de stade III ou IV, tel que défini par l’échelle de notation AJCC. ii) Négatif pour PD-L1
  • Mélanome naïf d’immuno-oncologie (I-O), BRAF muté, après un traitement préalable BRAF inhibiteur (nivolumab avec ou sans BMS-986205) : i) mélanome histologiquement confirmé, non résécable, de stade III ou IV, tel que défini par l’échelle de notation AJCC. Les patients doivent présenter une mutation BRAF (V600) documentée et doivent avoir présenté une maladie progressive ou récurrente pendant ou après une thérapie ayant BRAF pour cible dans le cadre d’une maladie non résécable ou métastatique. ii) Le statut PD-L1 devra être documenté s’il est disponible. iii) Absence de traitement antérieur systémique dans le cadre d’une maladie non résécable ou métastatique, excepté pour les cas de thérapie ciblant BRAF ou BRAF/MEK.
  • Mélanome ayant précédemment reçu une thérapie anti-PD-(L)1 : i) mélanome histologiquement confirmé, non résécable, de stade III ou IV, tel que défini par l’échelle de notation AJCC. ii) Le statut PD-L1 devra être documenté s’il est disponible. iii) Progression ou récurrence de la maladie au cours d’une monothérapie anti-PD-(L)1 ou dans les 6 mois postérieurs. Les patients peuvent avoir été traités par d’autres traitements systémiques pour leur maladie, néanmoins le traitement anti-PD-(L)1 devra être la thérapie la plus récemment administrée. iv) Le statut de la mutation BRAF (V600) devra être connu. Les patients BRAF muté et de type sauvage sont autorisés.
  • Mélanome ayant précédemment reçu une thérapie anti-PD-(L)1 et anti-CTLA-4 : i) mélanome histologiquement confirmé, non résécable, de stade III ou IV, tel que défini par l’échelle de notation AJCC. ii) Le statut PD-L1 devra être documenté s’il est disponible. iii) Progression ou récurrence de la maladie au cours d’une thérapie combinant anti-PD-(L)1 ou dans les 6 mois postérieurs. Les patients peuvent avoir été traités par d’autres traitements systémiques pour leur maladie, néanmoins le traitement anti-PD-(L)1 et anti-CTLA-4 devra être la thérapie la plus récente. iv) Le statut de la mutation BRAF (V600) devra être connu. Les patients BRAF muté et de type sauvage sont autorisés.
  • Cancer du poumon non à petites cellules, naïf d’immuno-oncologie (I-O), PD-L1 positif : i) cancer du poumon non à petites cellules histologiquement ou cytologiquement confirmé et avancé (ex. non résécable ou métastatique) d’histologie épidermoïde ou non épidermoïde. ii) Traitement antérieur par une chimiothérapie à base de sels de platine. iii) Le statut EGFR et ALK devra être connu. Le statut mutationnel KRAS devra être documenté s’il est disponible. iv) Les patients avec une mutation EGFR sensibilisante ou un réarrangement ALK devront avoir préalablement reçu respectivement une thérapie ciblant EGFR ou ALK. v) Un traitement préalable anti-PD-(L)1 ou anti-CTLA-4 n’est pas autorisé. vi) Les patients PD-L1 positifs, définis par un PD-L1 ≥ 1 % sont éligibles. Le statut PD-L1 devra être documenté s’il est disponible.
  • Cancer du poumon non à petites cellules, naïf d’immuno-oncologie (I-O), PD-L1 négatif : i) cancer du poumon non à petites cellules histologiquement ou cytologiquement confirmé et avancé (ex. non résécable ou métastatique) d’histologie épidermoïde ou non épidermoïde. ii) Traitement antérieur par une chimiothérapie à base de sels de platine. iii) Tout traitement préalable avec un agent de type immuno-oncologie (I-O) n’est pas autorisé. iv) Le statut EGFR et ALK devra être connu. Le statut mutationnel KRAS devra être documenté s’il est disponible. v) Les patients avec une mutation EGFR sensibilisante ou un réarrangement ALK devront avoir préalablement reçu respectivement une thérapie ciblant EGFR ou ALK. vi) Les patients PD-L1 négatifs, définis par un PD-L1
  • Cancer du poumon non à petites cellules ayant reçu précédemment une thérapie anti-PD-(L)1 : i) cancer du poumon non à petites cellules histologiquement ou cytologiquement confirmé et avancé (non résécable ou métastatique) d’histologie épidermoïde ou non épidermoïde. ii) Progression ou récurrence de la maladie au cours d’une thérapie impliquant un anti-PD-(L)1 en association ou en monothérapie ou dans les 6 mois suivants. Un traitement systémique n’est pas autorisé entre le traitement anti-PD-(L)1 et l’inclusion dans cette étude. iii) Le statut PD-L1 devra être documenté s’il est disponible. iv) Traitement antérieur par une chimiothérapie à base de sels de platine dans le cadre de leur maladie récurrente ou métastatique. v) Le statut EGFR et ALK devra être connu. Le statut mutationnel KRAS devra être documenté s’il est disponible. vi) Les patients avec une mutation EGFR sensibilisante ou un réarrangement ALK devront avoir préalablement reçu respectivement une thérapie ciblant EGFR ou ALK.
  • Cohorte additionnelle de recherche de signal : i) un des cancers suivants histologiquement documenté : cancer du sein triple négatif, adénocarcinome de l’endomètre, cancer épithélial ovarien ou sarcome. Ii) Avoir terminé ou être intolérant à au moins un régime de chimiothérapie standard dans le cadre des cancers avancés ou métastatiques (ex. une thérapie à base de sels de platine pour un cancer de l’ovaire). iii) Les patients ayant un cancer de l’ovaire devront être sans traitement à base de sels de platine pendant
  • Cohorte adénocarcinome du rein : i) adénocarcinome du rein de stade avancé ou métastatique. ii) Avoir reçu précédemment au moins un, mais pas plus de 2 traitements anti-angiogéniques (incluant mais pas limité au sunitinib, sorafénib, pazopanib, axitinib, tivozanib et bévacizumab) dans le cadre de leur maladie avancée ou métastatique. Un traitement préalable par une cytokine (ex. IL-2 interféron gamma), un vaccin ou avec des cytotoxiques est autorisé. iii) Avoir reçu pas plus de 3 traitements systémiques préalables dans le cadre de leur maladie avancée ou métastatique et avoir présenté des signes de progression en étant sous ou après le dernier traitement reçu et dans les 6 mois avant l’inclusion.
  • Pour la partie 3 (cohortes de sécurité d’emploi puis d’expansion) :
  • Mélanome PD-L1 positif : i) mélanome histologiquement confirmé, non résécable, de stade III ou IV, tel que défini par l’échelle de notation AJCC. ii) Naïf d’immuno-oncologie (I-O) ou bien avoir reçu puis progressé après un traitement antérieur I-O dans le cadre de leur maladie avancée ou métastatique. Pour les patients ayant préalablement reçu un traitement de type I-O, un traitement avec un unique agent sera autorisé, mais les patients ayant reçu une combinaison I-O seront exclus. iii) Patients PD-L1 positifs définis par un PD-L1 ≥ 1 %. iv) Le statut de la mutation BRAF (V600) devra être connu. Les patients BRAF muté et de type sauvage sont autorisés.
  • Mélanome PD-L1 négatif : i) mélanome histologiquement confirmé, non résécable, de stade III ou IV, tel que défini par l’échelle de notation AJCC. ii) Patient naïf d’immuno-oncologie (I-O) ou bien ayant reçu puis progressé après un traitement antérieur I-O dans le cadre de leur maladie avancée ou métastatique. Pour les patients ayant préalablement reçu un traitement de type I-O, un traitement avec un unique agent sera autorisé, mais les patients ayant reçu une combinaison I-O seront exclus. iii) Patients PD-L1 négatifs définis par un PD-L1
  • Cancer du poumon non à petites cellules, PD-L1 positif : i) cancer du poumon non à petites cellules histologiquement ou cytologiquement confirmé et avancé, non résécable ou métastatique, d’histologie épidermoïde ou non épidermoïde. ii) Patient naïf de traitement ou bien ayant reçu puis progressé après au moins une première thérapie dans le cadre de leur maladie avancée ou métastatique. iii) Le statut EGFR et ALK devra être connu. Le statut mutationnel KRAS devra être documenté s’il est disponible. iv) Les patients PD-L1 positifs, défini par un PD-L1 ≥ 1 % sont éligibles.
  • Cancer du poumon non à petites cellules, PD-L1 négatif : i) cancer du poumon non à petites cellules histologiquement ou cytologiquement confirmé et avancé, non résécable ou métastatique, d’histologie épidermoïde ou non épidermoïde. ii) Patient naïf de traitement ou bien ayant reçu puis progressé après au moins une première thérapie dans le cadre de leur maladie avancée ou métastatique. iii) Le statut EGFR et ALK devra être connu. Le statut mutationnel KRAS devra être documenté s’il est disponible. iv) Les patients PD-L1 négatifs, défini par un PD-L1
  • Cancer de la vessie : i) évidence de carcinome urothélial (transitionnel) métastatique ou chirurgicalement non résécable impliquant la vessie, l’urètre, l’uretère ou le bassinet du rein. ii) Progression ou récurrence après un traitement par un protocole ou une ligne de chimiothérapie contenant au moins un sel de platine ou un cancer urothélial avancé localement non résécable par chirurgie ou dans les 12 mois suivant un traitement périopératoire (néoadjuvant ou adjuvant) à base de platine dans le cadre d’une cystectomie pour un cancer urothélial localisé et invasif au niveau musculaire ou traitement préalable avec une thérapie de type I-O.

Non-Inclusion Criteria

  • Métastases connues ou suspectées du système nerveux central, métastases du système nerveux central non traitées ou avec le système nerveux central comme seul site de la maladie. Les patients avec des métastases cérébrales contrôlées sont éligibles.
  • Mélanome oculaire.
  • Antécédent ou signes de déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase, en cytochrome b5 réductase ou autre maladie induisant un risque de méthémoglobinémie.
  • Antécédent de désordre hémolytique congénital ou auto-immun.
  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée.
  • Antécédent d’hépatite chronique.
  • Antécédent d’une autre maladie hépatique en cours, ex. stéatose hépatique non alcoolique.
  • Signes d’une infection active dans moins de 7 jours avant le début du traitement de l’étude.
  • Signes ou antécédent d’infection tuberculeuse active ou latente, y compris un test PPD devenu récemment positif, une radiographie thoracique avec preuve d’une infiltration infectieuse ou des variations récentes inexpliquées de fièvre et de frissons.
  • Antécédent de cancer sauf les cancers de la peau non mélanomateux et les cancers in situ suivants : cancer de la vessie, colorectal, du col de l’utérus ou dysplasie, mélanome ou cancer du sein. Les patients avec d’autres antécédents de cancer sont éligibles s’ils sont diagnostiqués depuis plus de 2 ans et ont reçu un traitement à visée curative, sans récidive de la maladie durant cet intervalle et s’ils présentent un faible risque de récurrence.
  • Toute autre tumeur maligne active nécessitant un traitement médical concomitant.
  • Maladie cardiovasculaire significative ou non contrôlée.
  • Traitement avec des agents ciblant spécialement l’inhibition des points de contrôle immunitaires (tels que les anticorps anti-PD-(L)1, anti-PD-L2, anti-LAG3, anti-CTLA-4) dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude, à l’exception de certaines cohortes pour lesquelles ce traitement n’est pas autorisé ou pour d’autres cohortes pour lesquelles la période de sevrage n’est pas nécessaire.
  • Tout traitement anticancéreux (ex. chimiothérapie, agents biologiques, vaccins ou traitement hormonal), y compris les produits d’investigation, dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude, sauf pour certaines cohortes pour lesquelles cette période de sevrage n’est pas nécessaire pour un traitement anti-PD-(L)1.
  • Traitement antérieur avec un inhibiteur de l’IDO.
  • Pathologie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), soit d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude, à l’exception des corticoïdes de substitution surrénalienne à des doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent en l’absence de maladie auto-immune active. Un traitement par des corticoïdes sur une courte période (
  • Patient nécessitant un supplément d’oxygène quotidien.
  • Traitement concomitant avec des inhibiteurs forts du CYP3A4 ou d’activateurs forts du CYP3A4.
  • Radiothérapie palliative antérieure dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
  • Antécédent ou signes d’hypersensibilité ou de réaction idiosyncratique au bleu de méthylène.
  • Utilisation de vaccins non oncologiques contenant des virus vivants pour la prévention de maladies infectieuses dans les 12 semaines avant l’administration du traitement de l’étude. L’utilisation de vaccins saisonniers inactifs contre la grippe comme Fluzone® est autorisée.
  • Transfusions sanguines ou plaquettaires dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
  • Allogreffe d’organes antérieure ou greffe allogénique de la moelle osseuse.
  • Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude. Les patients doivent être complétement rétablis des effets de la chirurgie majeure ou d’une blessure traumatique significative au moins 14 jours avant le début du traitement de l’étude.
  • Antécédent d’allergie au nivolumab (parties 1, 2 et 3) ou à l’ipilimumab (partie 3).
  • Antécédent d’allergie significative (telle qu’anaphylaxie ou hépatotoxicité) à de précédentes thérapies anticancéreuses modulant le système immunitaire (ex. inhibiteurs des points de contrôle immunitaires et anticorps costimulant les cellules T).
  • Toxicités attribuées au traitement anticancéreux précédent, autres que l’alopécie et la fatigue, non ramenées au grade 1 (NCI CTCAE v 4.03) ou à l’état initial avant le début du traitement de l’étude. Les patients ayant des toxicités liées au précédent traitement anticancéreux pour lesquelles une résolution n’est pas attendue et qui ont entraîné des séquelles sur le long terme, comme une neuropathie après un traitement à base de sels de platine, peuvent être inclus.
  • Antécédent de toxicité menaçant le pronostic vital liée à un traitement immunologique antérieur (ex. anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/anti-PD-L1 ou tout autre anticorps ou produit ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de signalisation ou de contrôle correspondantes) excepté ceux pour lesquels une récurrence est improbable avec des mesures standards.
  • Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
  • Incapacité de se conformer au traitement, à la collection d’échantillons et au suivi post-traitement requis par l’étude.
  • Affection médicale connue ou sous-jacente qui pourrait rendre dangereuse l’administration du produit à l’étude au patient et pourrait affecter défavorablement sa capacité à réaliser ou tolérer l’étude.
  • Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique antérieure.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.

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