Extract

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les cancers les plus fréquents puisqu’ ils représentent 90% des cancers humains. On distingue deux types de tumeurs : les carcinomes sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes), notamment le cancer du sein, des poumons, de la prostate, et de l'intestin ; et les sarcomes, moins fréquents, sont issus de cellules du tissus conjonctif (dits tissus de « soutien ») notamment les cancers de l'os, du cartilage, etc. Les traitements de référence sont la chirurgie, la chimiothérapie et l’immunothérapie. Le lenvatinib empêche l’angiogenèse, qui est la formation de nouveau vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. L’angiogenèse est essentielle à la croissance tumorale et aux métastases car elle permet d’apporter les nutriments nécessaires à la croissance de la tumeur. Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine PD-1 et utilisé comme médicament anticancéreux. Il réactive le système de défense de l’organisme contre les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité du lenvatinib associé à du pembrolizumab chez des patients ayant une tumeur solide déterminée (LEAP-005) précédemment traitée. Les patients recevront du pembrolizumab 1 fois toutes les 3 semaines associé à du lenvatinib 1 fois par jour pendant 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression de la maladie et d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 61 mois après le début de l‘étude.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude phase 2 à bras unique et multicentrique. Les patients reçoivent du pembrolizumab IV 1 fois tous les 21 jours associé à du lenvatinib PO 1 fois par jour pendant 21 jours. Le traitement est répété tous les 21 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 61 mois après le début de l‘étude.;

Primary objective

Évaluer l’efficacité par le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1 ou RANO dans le cas d’un glioblastome à 18 mois. Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance en fonction de la proportion des évènements indésirables à 36 mois.;

Secondary objective

Évaluer le taux de contrôle de la maladie selon les critères RECIST v1.1. Évaluer la durée de réponse. Évaluer la survie sans progression. Évaluer la survie globale. Evaluer les paramètres pharmacocinétiques.

Inclusion criteria

• Âge ≥ 18 ans.
• Tumeur solide avancée (métastatique et/ou non résécable), histologiquement ou cytologiquement documentée, incurable et pour laquelle le traitement systémique standard antérieur a échoué.
• Progression sous ou depuis le dernier traitement.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1 ou RANO pour dans le cas d’un glioblastome.
• Échantillon de tissu tumoral archivé ou un nouvel échantillon de biopsie non précédemment irradiée. L’obtention du nouvel échantillon pourra être effectuée par biopsie au trocard ou par excision. Les blocs tissulaires fixés au formol et inclus en paraffine sont privilégiés par rapport aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont privilégiées par rapport aux tissus archivés.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), albumine ≤ 30 g/L et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS pour les patients atteints de métastases hépatiques et de cancer des voies biliaires)
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 55%, intervalle QT corrigé ≤ 480 msec (facteur de correction de Fredericia), tension artérielle adéquatement contrôlée avec ou sans antihypertenseurs, définie comme suit : TA ≤ 150/90 mm Hg à la sélection et aucun changement dans les antihypertenseurs dans la semaine précédant la première administration du traitement.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min ou ≤ 1,5 x LNS, Protéinurie ≤ 1 g/24h.
• Contraception efficace pour les hommes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 120 jours après la fin de du traitement à l’étude et s’abstenir de faire don de sperme pendant cette période.
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer pendant la période de traitement (ou 14 jours avant le début du traitement à l’étude pour la contraception orale) et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• CANCER DU SEIN TRIPLE NEGATIF : 2 lignes de traitement antérieures pour le cancer du sein. Lactate déshydrogénase
• CANCER DE L’OVAIRE : 3 lignes de traitement antérieures pour le cancer de l’ovaire.
• CANCER DE L’ESTOMAC : 2 lignes de traitement antérieures pour le cancer de l’estomac.
• CANCER COLORECTAL : 2 lignes de traitement antérieures pour le cancer colorectal : chimiothérapie de type FOLFOX et FOLFIRI.
• GLIOBLASTOME :
• Glioblastome de grade 4.
• Echec à un traitement systémique initial pour un glioblastome nouvellement diagnostiqué.
• Neurologiquement stable et cliniquement stable.
• Au moins 3 semaines après une résection chirurgicale antérieure (les patients ayant effectué une résection récente d’une tumeur récurrente ou progressive seront autorisés à condition qu’ils se soient rétablis des effets de la chirurgie et qu’ils aient une maladie résiduelle mesurable avant le début du traitement à l’étude)
• Au moins 1 semaine après une biopsie stéréotaxique (les patients n’ayant pas passé un intervalle d’au moins 6 mois, mais ayant une nouvelle zone d’amélioration à l’extérieur de la ligne d’isodose de 80 % du champ de rayonnement initial sont autorisés).
• Au moins 4 semaines de traitement cytotoxique (les patients ayant reçu du témozolomide pendant au moins 23 jours ou du nitrosourées pendant 6 semaines sont autorisés).
• Au moins 6 semaines après des anticorps.
• Au moins 1 semaine pour les vaccins contre le cancer.
• Au moins 4 pour les tous traitements antitumoraux non cité.
• Au moins 4 semaines pour les chimiothérapies administrées quotidiennement.
• Au moins 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte) après tout agent expérimental.
• CANCER DES VOIES BILIAIRES : Score de Child-Pugh de classe A ou maladie bien compensée et Score de Child-Pugh compris entre 5 et 6. 1 ligne de thérapie antérieure.

Non-Inclusion Criteria

• Métastases actives du système nerveux central et/ou d’une méningite carcinomateuse. Les patients dont les métastases cérébrales ont déjà été traitées sont autorisés à condition qu’elles soient radiologiquement stables pendant au moins 4 semaines à l’examen d’imagerie répété et qu’elles soient cliniquement stables et ne nécessitent pas de traitement aux stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l’étude. Les patients atteints d’un glioblastome ne sont pas concernés.
• Tumeurs impliquant le tronc cérébral.
• Signe radiologique d’invasion ou d’infiltration de vaisseaux sanguins majeurs. Le degré d’invasion ou d’infiltration tumorale de vaisseaux sanguins majeurs doit être pris en compte en raison du risque potentiel d’hémorragie sévère associée au rétrécissement ou à la nécrose de la tumeur à la suite du traitement par lenvatinib.
• Affection gastro-intestinale, y compris une malabsorption qui pourrait affecter l’absorption du lenvatinib
• Hémoptysie cliniquement significative ou un saignement tumoral dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Antécédant de pneumonie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou pneumopathie inflammatoire active.
• Déficit immunitaire ou recevant un traitement chronique systémiques par corticoïdes ou immunosuppresseurs dans les 7 jours ou maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique dans les 2 dernières années précédant le début traitement à l’étude.
• Plaie grave non cicatrisante, un ulcère ou une fracture osseuse.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Tuberculose active.
• Autre tumeur maligne connue qui a progressé ou qui a nécessité un traitement actif dans les 3 dernières années précédant le traitement à l’étude. Les patients ayant un cancer au stade précoce (carcinome in situ ou de stade 1, mélanome primaire non ulcéré
• Déficience cardiovasculaire importante dans les 12 mois précédent le début du traitement à l’étude, insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 2 (NYHA), un angor instable, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, ou une arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique. Les patients ayant une arythmie contrôlée médicalement peuvent être autorisée.
• Thromboembolie artérielle dans les 12 mois suivant le début du traitement à l’étude.
• Traitement par des modificateurs de la réponse biologique (ex : facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 4 semaines précédant l’inclusion dans l’étude. Le traitement chronique par les patients ayant une érythropoïétine sont autorisés à condition qu’aucun ajustement de la dose n’ait été effectué dans les 2 mois précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière injectables sont généralement des vaccins à virus inactivés et sont autorisés.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur, notamment des agents expérimentaux, dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, la période la plus courte étant retenue, avant le début du traitement à l’étude.
• Traitement chronique systémique au cours des 2 dernières années par des agents modificateurs de la maladie corticoïdes ou d’immunosuppresseurs (avec des doses supérieures à 10 mg par jour d’équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l’administration de la première dose du médicament à l’étude. Un traitement de substitution (ex : thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive à des doses physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.
• Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T.
• Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude. Les patients doivent s’être rétablis de toutes les toxicités liées à la radiothérapie, ne pas nécessiter de corticoïdes et ne pas souffrir de pneumopathie inflammatoire liée à la radiothérapie. Une fenêtre thérapeutique de 1 semaine est autorisée pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) d’une maladie qui ne touche pas le système nerveux central.
• Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide.
• Intervention chirurgicale majeure si toxicité ou complication persistante avant le début du traitement de l’étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur notamment au pembrolizumab et/ou à l’un de ses excipients non revenues à un grade ≤ 2 (CTCAE).
• Hypersensibilité de grade ≥ 3 (CTCAE) à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou toxicomanie, anomalie de laboratoire connue pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ou interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• CANCER COLORECTAL : Maladie MSI-H/dMMR.
• GLIOBLASTOME :
• Tumeur multifocale, d’une maladie leptoméningée diffuse ou d’une maladie extra-crânienne.
• Tumeur principalement localisée dans le tronc cérébral ou la moelle épinière.
• Tumeur récurrente > 6 cm de diamètre.
• Méningite carcinomateuse.
• Signes d’hémorragie intratumorale ou péritumorale à l’IRM de référence autre que celles de grade ≤ 1 et qui sont postopératoires ou stables à au moins 2 IRM consécutives.

organs

• Sein
• Ovaire
• Estomac
• Côlon ou Rectum (colorectal)
• Cerveau
• Voies biliaires

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov