Etude PACT : étude de phase 1a-1b visant à évaluer un nouvel anticorps anti-PD-L1 administré seul ou en association avec d’autres anticorps chez des patients ayant une tumeur solide à un stade avancé et réfractaire.

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Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, organes… Ce sont les types de cancers les plus fréquents. Le traitement standard de ce type de cancer est une intervention chirurgicale si cliniquement possible et une chimiothérapie (médicaments anticancéreux). Cette dernière n’étant pas toujours efficace, de nouvelles stratégies thérapeutiques se sont développées ces dernières années, comme l’immunothérapie avec l’utilisation d’anticorps. Elle ne vise pas directement la tumeur mais agit principalement sur le système immunitaire du patient pour le rendre apte à attaquer les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance d’une immunothérapie, l’anticorps LY3300054, administré seul ou en association, chez des patients ayant une tumeur solide à un stade avancé et réfractaire. L’étude sera réalisée en 2 parties : une première partie visant à déterminer la dose la mieux adaptée du LY3300054 à administrer seul ou en association avec d’autre traitement, puis une seconde partie d’extension visant à confirmer son efficacité. Les patients seront répartis en différents groupes : Les patients du 1er groupe recevront du LY3300054, toutes les 2 semaines ou toutes les 3 semaines. L’étude sera poursuivie par une phase d’extension avec un groupe de patients ayant un mélanome cutané métastatique et un groupe de patients ayant une tumeur solide selon les mêmes modalités. Les patients du 2e groupe recevront du LY3300054 et du ramucirumab toutes les 2 semaines ou du ramucirumab un fois par semaine pendant 2 semaines et du LY3300054 toutes les 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 3 semaines. Les patients des 3e et 4e groupes recevront du LY3300054 toutes les 2 semaines et de l’abemaciclib, 2 fois par jour, tous les jours ; chaque groupe recevant un dosage différent. L’étude sera poursuivie par une phase d’extension avec un groupe de patients ayant un cancer du sein selon les mêmes modalités. Les patients du 5e groupe recevront du LY3300054 toutes les 2 semaines et du merestinib tous les jours. L’étude sera poursuivie par une phase d’extension avec un groupe de patients ayant un cancer du pancréas selon les mêmes modalités. Les patients seront suivis selon les procédures habituelles du centre.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1a-1b, non randomisée et multicentrique. L’étude est réalisée en 2 phases : une première phase visant à déterminer la dose recommandée du LY3300054 en monothérapie et en association avec d’autres thérapies et une seconde phase d’extension visant à confirmer son efficacité. Les patients sont répartis en différentes cohortes : - Cohorte 1 : les patients reçoivent du LY3300054 en monothérapie, en IV, toutes les 2 semaines ou toutes les 3 semaines. L’étude est poursuivie par une phase d’extension avec une cohorte de patients ayant un mélanome cutané métastatique et une cohorte de patients ayant une tumeur solide avec un phénotype microsatellites instables élevé selon les mêmes modalités. - Cohorte 2 : les patients reçoivent du LY3300054 et du ramucirumab en IV, toutes les 2 semaines ou du ramucirumab à J1 et J8 et du LY3300054 à J1 et J21 de chaque cure. - Cohortes 3 et 4 : les patients reçoivent du LY3300054 en IV toutes les 2 semaines et de l’abemaciclib PO, 2 fois par jour, tous les jours ; chaque cohorte recevant un dosage différent. L’étude est poursuivie par une phase d’extension avec une cohorte de patients ayant un cancer du sein HR+, HER2- selon les mêmes modalités. - Cohorte 5 : les patients reçoivent du LY3300054 en IV toutes les 2 semaines et du merestinib PO tous les jours. L’étude est poursuivie par une phase d’extension avec une cohorte de patients ayant un cancer du pancréas selon les mêmes modalités. Les patients sont suivis selon les procédures habituelles du centre.;

Primary objective

Déterminer le nombre de patients ayant des toxicités limitant la dose (DLT) dues au LY3300054.;

Secondary objective

Déterminer la concentration maximale (Cmax) du LY3300054, du ramucirumab, de l’abemaciclib et du merestinib. Déterminer le taux de réponse objective (réponse complète ou partielle). Déterminer la survie sans progression. Déterminer le délai et la durée de la réponse. Déterminer le taux de contrôle de la maladie.

Inclusion criteria

Age ≥ 18 ans.
Tumeur solide avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement ; au moins une lésion évaluable et mesurable (critères RECIST v1.1) ; biopsie de tissu tumoral.
Indice de performance ≤ 1 (OMS).
Espérance de vie ≥ 12 semaines.
Fonctions organiques adéquates.
Consentement éclairé signé.
Pour les patientes ayant un cancer du sein (groupes 3 et 4 et extension) :
Expression d’au moins un récepteur hormonal (HR, ER ou PR) par immunohistochimie, sans surexpression de HER2 (ASCO/CAP). Patients traités préalablement par au moins une mais pas plus de 3 chimiothérapies au cours de la maladie métastatique.
Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS, phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LNS, gamma-glutamyl transférase ≤ 2,5 x LNS, bilirubine normale.
Cancer du pancréas (groupe 5) :
Adénocarcinome du pancréas métastatique ou localement avancé, non résécable (à l'exclusion d'autres malignités pancréatiques, par exemple : carcinomes acineux, carcinomes adénosquameux et néoplasmes des cellules des îlots neuroendocriniens), confirmé histologiquement ou cytologiquement ; en progression, réfractaire ou patient intolérant à pas plus de 2 traitements préalables.
Phase 1a : traitement par immunothérapie autorisé si le patient n’a pas présenté de toxicité ayant entraîné l’arrêt définitif de l’immunothérapie antérieure, a complétement récupéré de tout effet indésirable survenu lors d’une immunothérapie antérieure, n’a pas présenté d’effet indésirable lié à l’immunité de grade ≥ 3 ou d’effet indésirable neurologique ou oculaire lié à l’immunité de tout grade pendant l’immunothérapie antérieure, n’a pas eu besoin d’utiliser d’autres agents immunosuppresseurs autres que les corticoïdes pour la prise en charge d’un effet indésirable, n’a pas présenté de récurrence d’un effet indésirable en cas de récidive et n’a pas nécessité de dose d’entretien de plus de 10 milligrammes de prednisone ou équivalent par jour.

Non-Inclusion Criteria

Métastases cérébrales symptomatiques ou incontrôlées, compression de la moelle épinière ou maladie leptoméningée nécessitant un traitement concomitant.
Obstruction intestinale, antécédents ou présence d'entéropathie inflammatoire ou de résection intestinale étendue ou de diarrhée chronique.
Trouble systémique concomitant grave, trouble auto-immun actif ou maladie nécessitant une forte dose de stéroïdes.
Signes de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou pouvant interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée d’être liée au médicament ou d'une pneumopathie active non infectieuse.
Infection nécessitant une thérapie systémique.
Maladie cardiovasculaire modérée ou sévère, trouble hémorragique important ou une vascularite ou épisode de saignement de grade ≥ 3 dans les 12 semaines précédant l’inclusion.
Vaccin vivant dans le mois précédant l’administration du traitement à l’étude.
Sérologie VIH positive.
Sérologie VHB positive.
Sérologie VIC positive.
Phase d’extension : traitement préalable par un anti-PD-L1 ou anti-PD1.
Pour les patientes ayant un cancer du sein (groupes 3 et 4 et extension) : métastases hépatiques.

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