Extrait

L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la tolérance d’un traitement associant du dabrafenib avec du tramétinib d’emblée ou 8 semaines après un traitement en monothérapie par dabrafenib ou par tramétinib, chez des patients ayant un mélanome de stade III ou IV, non résécable ou métastatique, porteur d’une mutation activatrice du gène BRAF. Les patients seront répartis de façon aléatoire en trois groupes : Les patients du premier groupe recevront des comprimés de dabrafenib, deux fois par jour, pendant huit semaines maximum suivi d’un traitement associant des comprimés de dabrafenib, deux fois par jour, et des comprimés de tramétinib, une fois par jour, jusqu’à rechute ou intolérance. Les patients du deuxième groupe recevront des comprimés de tramétinib, une fois par jour, pendant huit semaines maximum suivi d’un traitement associant des comprimés de dabrafenib, deux fois par jour, et des comprimés de tramétinib, une fois par jour, jusqu’à rechute ou intolérance. Les patients du troisième groupe recevront d’emblée un traitement associant des comprimés de dabrafenib, deux fois par jour, et des comprimés de tramétinib, une fois par jour, jusqu’à rechute ou intolérance. Les patients seront revus toutes les quatre semaines, puis toutes les huit semaines pendant 56 semaine et enfin toutes les douze semaines jusqu’à la rechute. Le bilan de suivi comprendra notamment un examen clinique, un examen dermatologique, un examen radiologique (Scanner, IRM, ECG) et un prélèvement de tissu tumoral (biopsie et prélèvement sanguin).

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 3 bras : - Bras A : les patients reçoivent du dabrafenib per os, 2 fois par jour, pendant 8 semaines maximum suivi d’un traitement associant du dabrafenib per os, 2 fois par jour, et du tramétinib per os, 1 fois par jour, jusqu’à progression ou toxicité. - Bras B : les patients reçoivent du tramétinib per os, 1 fois par jour, pendant 8 semaines maximum suivi d’un traitement associant du dabrafenib per os, 2 fois par jour, et du tramétinib per os, 1 fois par jour, jusqu’à progression ou toxicité. - Bras C : les patients reçoivent d’emblée un traitement associant du dabrafenib per os, 2 fois par jour, et du tramétinib per os, 1 fois par jour, jusqu’à progression ou toxicité. Les patients sont revus toutes les 4 semaines, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 56 et enfin toutes les 12 semaines jusqu’à progression. Le bilan de suivi comprend notamment un examen clinique, un examen dermatologique, un examen radiologique (Scanner, IRM, ECG) et un prélèvement de tissu tumoral (biopsie et prélèvement sanguin).;

Objectif principal

Evaluer les biomarqueurs liés à la réponse aux traitements, la résistance et les toxicités de dabrafenib et de tramétinib en monothérapie ou en association.;

Objectif secondaire

Evaluer le taux de réponse globale. Evaluer la sécurité et la tolérance. Evaluer la pharmacocinétique. Evaluer les modifications de l’inflammation. Evaluer l’impact des traitements sur le système immunitaire. Evaluer la survie sans progression. Evaluer la durée de réponse.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Mélanome cutané non résécable de stade IIIc, ou métastatique de stade IV (AJCC 7ème édition).
• Mutation BRAF V600E/K confirmée par un laboratoire local.
• Tumeur liée au mélanome accessible pour la réalisation de biopsies comme le mélanome primitif localement avancé ou métastases.
• Toxicités liées aux traitements anti-cancéreux antérieurs de grade > 1 (CTCAE version 4.0) au moment de la randomisation, excepté alopécie.
• Maladie mesurable (RECIST 1.1.) sur les tumeurs non biopsiées.
• Indice de performance ≤ 1.
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,2 x 109/L, hémoglobine ≤ 9 g/dL, plaquettes ≤ 75 x 109/L, TP/INR et TCA ≤ 1,5 X LNS (ou > 1,5 X LNS en cas de traitement anticoagulant).
• Fonction hépatique : albumine ≥ 2,5 g/dL, bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases
• Fonction rénale : clairance de la créatine ≥ 50 mL/min.
• Fonction cardiaque : FEVG ≥ LNI par échocardiogramme.
• Patients affiliés à la sécurité sociale.
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer jusqu’à 4 mois après la fin du traitement.
• Pour les femmes en âge de procréer : un test de grossesse négatif est requis dans les 14 jours avant la randomisation.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Traitement antérieur par des inhibiteurs de BRAF ou de MEK.
• Traitement anticancéreux tel que chirurgie, radiothérapie étendue, chimiothérapie avec des toxicités retardées, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 21 jours avant la randomisation et/ou patient ayant reçu une chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans toxicité retardée dans les 14 jours avant la randomisation.
• Patient recevant un des traitements interdits pendant l’étude.
• Traitement anticonvulsivant inducteur enzymatique dans les 4 semaines avant la randomisation.
• Réaction d’hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie connue à des médicaments chimiquement proches des traitements à l’étude, à leurs excipients, et/ou au dimethylsulfoxide (DMSO).
• Patient refusant les biopsies de peau et de tumeur.
• Antécédent d’une autre maladie maligne excepté un cancer de la peau complètement réséqué autre qu’un mélanome, un cancer indolent, ou patient en rémission depuis plus de 3 ans.
• Antécédent connu de déficit en Glucose-6-Phosphate déshydrogénase (G6PD).
• Métastases cérébrales, excepté : toutes lésions connues, définitivement traitées par chirurgie ou radio-chirurgie stéréotaxique, ou lésions cérébrales stables confirmées par deux IRM ou scanner consécutifs avec produit de contraste dans les 12 semaines avant la randomisation, ou lésions asymptomatiques sans traitement par corticoïdes dans les 4 semaines avant la randomisation, ou une période ≥ 12 semaines sans signe de maladie, confirmée par deux scanners consécutifs séparés de plus de 6 semaines, avant la randomisation.
• Antécédent ou présence de risque cardiovasculaire : intervalle QT corrigé ≥ 480 msec.
• Antécédent ou présence d’arythmie non contrôlée cliniquement significative, excepté une fibrillation auriculaire contrôlée dans les 30 jours avant la randomisation.
• Antécédent de syndrome coronarien aigu, d’angioplastie coronarienne dans les 6 mois avant la randomisation, incluant un infarctus du myocarde ou un angor instable.
• Antécédent ou présence d’insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ II selon la classification NYHA.
• Hypertension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg, réfractaire aux traitements anti hypertenseurs.
• Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de pacemakers permanents.
• Métastases cardiaques.
• Anomalie morphologique des valves cardiaques de grade ≥ 2 documentée par échocardiogramme, ou épaississement valvulaire modéré à l’exception d’une anomalie de grade 1 comme le reflux modéré ou sténose modérée.
• Antécédent, présence ou facteur de risque d’occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de choriorétinopathie séreuse centrale (CSR) : glaucome non contrôlé ou hypertonie oculaire, hypertension artérielle ou diabète non contrôlés, ou antécédents de syndromes d’hyperviscosité ou d’hypercoagulabilité, nouvelle excavation de l’anneau rétinien au niveau de la papille, anomalie récente du champ visuel en périmétrie automatisée, pression intraoculaire mesurée par tonographie > 21 mmHg.
• Inflammation des poumons (pneumopathie ou maladie interstitielle des poumons).
• Sérologie VIH positive ou infection par le virus de l’hépatite B ou C, excepté le patient ayant une clairance virale de VHB ou de VHC ou une hépatite B ou C chronique.
• Toute maladie grave ou instable préexistante : troubles psychiatriques ou autres conditions médicales pouvant interférer avec la sécurité du patient, l’obtention du consentement éclairé ou l’observance aux procédures de l’étude.
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 28 jours ou 5 demi-vies selon la durée la plus longue avant la randomisation.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr