Etude CA223-001 : étude de phase 1-2 réalisée en 3 parties, évaluent la sécurité, la tolérance et l’efficacité du l’irilumab (un anti-KIR) administré en combinaison avec du nivolumab (un anti-PD1), ch...

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Reference: RECF3086

Etude CA223-001 : étude de phase 1-2 réalisée en 3 parties, évaluent la sécurité, la tolérance et l’efficacité du l’irilumab (un anti-KIR) administré en combinaison avec du nivolumab (un anti-PD1), chez des patients ayant des tumeurs solides réfractaires de stade avancé et notamment un carcinome des cellules squameuses de la tête et du cou. [Informations issues du site clinicaltrials.gov et traduites par l'INCa]

Woman and Man | 18 years and more

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Les cancers solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, organes… Ce sont les cancers les plus fréquents. Les cancers de la tête et du cou sont des cancers qui se forment dans les voies aérodigestives supérieures (lèvres, langue, bouche, gorge…). La plupart d’entre eux prennent naissance dans les cellules squameuses formant la paroi de ces voies et cavités aérodigestives supérieures. PD-L1 est une protéine surexprimée par certaines cellules cancéreuses et joue un rôle important dans le processus d’évolution u cancer : elle faciliterait l’échappement de la cellule cancéreuse aux cellules de défense du système immunitaire. Malgré un progrès de la thérapie pour ce type de cancer, le besoin médical reste aujourd’hui encore non satisfait. L’utilisation de l’immunothérapie dans le traitement du cancer est basée sur l’utilisation de produits qui stimulent les cellules du système immunitaire empêchant la résistance des cellules cancéreuses au système immunitaire. Le nivolumab (anti-PD-1) a démontré une activité clinique dans de nombreux cancers. Le lirilumab, lui, joue un rôle à un autre niveau de l’immunité et l’utilisation simultanée de ces 2 molécules pourraient potentialiser les effets de ces traitements. Cette étude sera réalisée en 3 étapes : - Une 1ère étape, qui a déjà eu lieu aux Etats-Unis dont le but est d’évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du lirilumab administré avec du nivolumab chez des patients ayant une tumeur solide de stade avancé. - Une 2ème étape constituée de 5 groupes selon le type de tumeur, elle-même subdivisée en 2 sous-parties : une 1ère sous-partie, qui a déjà eu lieu aux Etats-Unis et une 2ème sous-partie dont le but sera d’explorer d’avantage les données émergeantes d’efficacité et de sécurité d’emploi chez les patients ayant un carcinome des cellules squameuses de la tête et du cou. - Une 3ème etape a été ajoutée à l’étude et aura les mêmes objectifs que la 2ème sous-partie de la 2ème partie chez des patients ayant un carcinome des cellules squameuses de la tête et du cou avec un statut PD-L1 positif. L’objectif de cette étude est d’évaluer la faisabilité et la sécurité de l’administration combinée du lirilumab et du nivolumab dans un premier temps, puis d’évaluer la tolérance et l’efficacité et l’association du lirilumab et nivolumab comparée à celles du nivolumab administré seul chez des patients ayant un carcinome des cellules squameuses de la tête et du cou (PD-L1 positif dans la 3ème partie). Etape 2 - 2ème sous-partie : Les patients recevront du nivolumab en perfusion intraveineuse (IV) en 1h toutes les 2 semaines et du lirilumab en perfusion IV le 1er et le 29ème jour de chaque cure. Lorsque les deux traitements seront administrés le même jour, le lirilumab sera administré dans les 30 minutes après la fin de la perfusion de nivolumab. Ce traitement sera répété pour un maximum de 12 cures de 8 semaines (96 semaines) ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance. Un électrocardiogramme, des tests biologiques et une radiographie thoracique seront réalisés dans le mois précédant l’administration du traitement à l’étude. Des prélèvements sanguins seront effectués toutes les 2 semaines dans les 3 jours avant l’administration du traitement. Une évaluation tumorale par imagerie sera réalisée dans la dernière semaine de chaque cure et avant la 1ère dose de la cure suivante. Les patients seront suivis 1 fois par mois, les 4 premiers mois, suivant la dernière administration du traitement à l’étude, puis tous les 3 mois (visites à l’hôpital ou par téléphone) jusqu’à 3 ans après la première administration du traitement à l’étude. Partie 3 : Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du groupe expérimental recevront du nivolumab en perfusion IV toutes les 2 semaines et du lirilumab en perfusion IV le 1er et le 29ème jour de chaque cure. Lorsque les deux traitements seront administrés le même jour, le lirilumab sera administré dans les 30 minutes après la fin de la perfusion de nivolumab. Les patients du groupe contrôle recevront du nivolumab en perfusion IV toutes les 2 semaines et un placebo en perfusion IV le 1er et le 29ème jour de chaque cure. Lorsque les deux traitements seront administrés le même jour, le placebo sera administré dans les 30 minutes après la fin de la perfusion de nivolumab. Dans les 2 groupes, le traitement sera répété pour des cures de 8 semaines jusqu’à progression de la maladie, intolérance ou arrêt définitif du traitement. Le traitement au-delà de la progression sera autorisé si le patient remplit certains critères. Un électrocardiogramme sera effectué lors de la sélection et le 1er jour de chaque cure, une radiographie thoracique sera réalisée lors de la sélection et des prélèvements sanguins seront effectués toutes les 2 semaines dans les 3 jours avant l’administration du traitement. Une biopsie tumorale sera pratiquée lors de la sélection, à J15 de chaque cure. Une évaluation tumorale par imagerie sera réalisée dans la dernière semaine de chaque cure et avant la 1ère dose de la cure suivante. Les patients seront suivis 1 fois par mois, les 4 premiers mois, suivant la dernière administration du traitement à l’étude, puis tous les 3 mois (visites à l’hôpital ou par téléphone) jusqu’à 3 ans après la première administration du traitement à l’étude.


Scientific Abstract

Cette étude est réalisée en 3 étapes : Etape 1 : étude en escalade de doses évaluant la sécurité d’emploi et la tolérance du lirilumab administré avec du nivolumab chez des patients ayant une tumeur solide de stade avancé. Etape 2 : 5 cohortes d’expansion selon le type de tumeur, subdivisées en 2 sous-parties : - sous-partie 1 : étude d’expansion des 5 cohortes, - sous-partie 2 : dont le but est d’explorer d’avantage les données émergeantes d’efficacité et de sécurité d’emploi chez les sujets ayant un carcinome des cellules squameuses de la tête et du cou. Etape 3 : étude ayant les mêmes objectifs que la 2ème sous-partie de la 2ème étape chez des patients ayant un carcinome des cellules squameuses de la tête et du cou, PD-L1 positif, traités soit par nivolumab et lirilumab, soit par nivolumab seul. La France ne participe qu’à la 2ème sous-partie de la 2ème étape et la 3ème étape. Etape 2 - 2ème sous-partie : Il s’agit d’une étude de phase 1-2, non randomisée et multicentrique. Les patients reçoivent du nivolumab en perfusion IV de 1h toutes les 2 semaines et du lirilumab en perfusion IV à J1 et J29 de chaque cure. Lorsque les deux traitements sont administrés le même jour, le lirilumab est administré dans les 30 minutes après la fin de la perfusion de nivolumab. Ce traitement est répété pour un maximum de 12 cures de 8 semaines (96 semaines) ou jusqu’à progression de la maladie ou survenue de toxicité inacceptable. Un ECG, des tests biologiques et une radiographie thoracique est réalisée dans le mois précédant l’administration du traitement à l’étude. Des prélèvements sanguins sont effectués toutes les 2 semaines dans les 3 jours avant l’administration du traitement. Une évaluation tumorale par imagerie est réalisée dans la dernière semaine de chaque cure et avant la 1ère dose de la cure suivante. Les patients sont suivis à J30, J60, J100 et J150 suivant la dernière administration du traitement à l’étude, puis tous les 3 mois (visites à l’hôpital ou par téléphone) jusqu’à 3 ans après la première administration du traitement à l’étude. Etape 3 : Il s’agit d’une étude randomisée en simple aveugle et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du nivolumab en perfusion IV toutes les 2 semaines et du lirilumab en perfusion IV à J1 et J29 de chaque cure. Lorsque les deux traitements sont administrés le même jour, le lirilumab est administré dans les 30 minutes après la fin de la perfusion de nivolumab. - Bras B : les patients reçoivent du nivolumab en perfusion IV toutes les 2 semaines et un placebo en perfusion IV à J1 et J29 de chaque cure. Lorsque les deux traitements sont administrés le même jour, le placebo est administré dans les 30 minutes après la fin de la perfusion de nivolumab. Dans les 2 bras, le traitement est répété pour des cures de 8 semaines jusqu’à progression de la maladie, survenue de toxicité inacceptable ou arrêt définitif du traitement. Le traitement au-delà de la progression est autorisé si le patient remplit certains critères. Un ECG est effectué lors de la sélection et à J1 de chaque cure, une radiographie thoracique est réalisée lors de la sélection et des prélèvements sanguins sont effectués toutes les 2 semaines dans les 3 jours avant l’administration du traitement. Une biopsie tumorale est pratiquée lors de la sélection et à J15 de chaque cure. Une évaluation tumorale par imagerie est réalisée dans la dernière semaine de chaque cure et avant la 1ère dose de la cure suivante. Les patients sont suivis à J30, J60, J100 et J150 suivant la dernière administration du traitement à l’étude, puis tous les 3 mois (visites à l’hôpital ou par téléphone) jusqu’à 3 ans après la première administration du traitement à l’étude.;


Primary objective

Etape 2 : évaluer la sécurité d’emploi et l’activité anti tumorale préliminaire de la combinaison de lirilumab et de nivolumab. Etape 3 : estimer le taux de réponse objective (ORR) évalué par une revue indépendante centralisée en aveugle du lirilumab administré en combinaison avec du nivolumab.;


Secondary objective

Caractériser la pharmacocinétique (PK) de lirilumab et nivolumab lorsqu’ils sont administrés ensemble. Suivre l’immunogénicité de lirilumab et nivolumab administré en combinaison. Evaluer les effets pharmacodynamiques (PD) dans le tissu tumoral sur le sous-ensemble des lymphocytes T infiltrant les tumeurs chez les patients atteints de mélanome ou de carcinome des cellules squameuses de la tête et du cou traités par lirilumab administré en combinaison avec nivolumab. Evaluer les effets PD du lirilumab versus exposition et/ou dose administrée en combinaison avec nivolumab sur les biomarqueurs du sang périphérique et du tissu tumoral, les effets sur les populations de cellules immunitaires et l’état d’activation, incluant les cellules NK et les sous-divisions de cellules T, l’ADN circulant des tumeurs (expression génique tumorale), et les protéines sériques (cytokines et autres immuno-modulateurs). Evaluer l’activité PD dans le tissu tumoral et le sang périphérique chez les sujets traités avec lirilumab et nivolumab qui ont réalisé les biopsies optionnelles. Explorer les associations potentielles entre les mesures de biomarqueurs et l’activité anti tumorale. Caractériser davantage le taux d’occupation KIR et la fonction NK à de multiples niveaux de dose de lirilumab lorsqu’il est administré en combinaison avec nivolumab. Evaluer l’association potentielle entre les sujets KIR et les génotypes HLA avec l’issue clinique. Evaluer le point de repère de la survie globale (OS) à 3 ans après l’initiation de la thérapie combinée lirilumab et nivolumab. Estimer le taux de contrôle de la maladie (DCR), la durée de la réponse (DOR), et le temps de réponse du lirilumab administré en combinaison avec nivolumab. Evaluer l’intensité de la réponse du lirilumab administré en combinaison avec nivolumab, et du nivolumab seul. Evaluer l’OS du lirilumab administré en combinaison avec nivolumab, et du nivolumab seul. Evaluer la survie sans progression (PFS) du lirilumab administré en combinaison avec nivolumab, et du nivolumab seul. Estimer l’ORR du nivolumab par une revue indépendante centralisée en aveugle et du lirilumab, par l’évaluation de l’investigateur, administré en combinaison avec du nivolumab et du nivolumab seul. . Evaluer la sécurité d’emploi du lirilumab administré en combinaison avec nivolumab. Explorer les associations potentielles entre l’activité anti-tumorale et les mesures de biomarqueurs dans le sang périphérique et les échantillons tumoraux, dont l’expression du PD-L1, les effets pharmacodynamiques, la charge mutationnelle tumorale, et l’expression génique tumorale. Evaluer le fonctionnement, les symptômes, la qualité de vie (questionnaires QLQ-C30 et QLQ-H&N35), l’état de santé général et l’utilisation des soins de santé (questionnaire EQ-5D-3L).


Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans.
  • Progression tumorale (clinique suffit) ou récidive de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière dose d’un traitement adjuvant à base de platine (avec radiothérapie après chirurgie), primaire (avec radiothérapie), dans le cadre d’une récidive ou d’une maladie métastatique. ; la précédente thérapie curative par radiothérapie doit avoir été réalisée ≤ 4 semaines avant l’administration du traitement.
  • Tissu FFPE sous forme de bloc ou de lames non colorées (biopsie fraiche à réaliser si le tissu tumoral précédemment archivé est épuisé).
  • Au moins 1 lésion avec maladie mesurable (critères RECIST v1.1) pour l’évaluation de la réponse. Lésions dans un champ précédemment irradié comme unique site de maladie mesurable autorisées si la ou les lésion(s) ont démontré une progression claire et peuvent être mesuré(es) précisément. A partir de l’amendement 17 du protocole, les sujets réalisant les biopsies n’ont plus besoin d’avoir une biopsie de la lésion qui est distincte à partir d’un indice de lésion.
  • La première dose du traitement d’étude doit être administrée au moins 28 jours après la dernière dose de la précédente thérapie.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 12 semaines.
  • Fonction hématologique : globules blancs ≥ 2 x 109/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL.
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine
  • Fonction hépatique : bilirubine
  • Fonction thyroïdienne normale ou désordre thyroïdien contrôlé.
  • Fonction respiratoire : saturation en O2 au repos ≥ 92% à l’air ambiant, au repos, lors de la sélection et mesurée par oxymétrie.
  • Re-sélection possible d’un patient sorti de l’étude pour échec de sélection prétraitement (le patient n’a pas été randomisé/traité).
  • Méthode de contraception hautement efficace pour les patients en âge de procréer et avec une activité hétérosexuelle pendant toute la durée du traitement avec le nivolumab et jusqu’à 5 mois après la dernière dose de traitement à l’étude pour les femmes et 7 mois pour les hommes (5 demi-vies).
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant la première prise du traitement à l’étude.
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.
  • ETAPE 2 :
  • Carcinome des cellules squameuses de la tête et du cou (SCHHN) (cavité orale, pharynx, larynx) confirmé histologiquement incurable localement avancé, récidivant ou métastatique, à un stade 3/4 et n’étant pas éligible à des thérapies locales à visée curative (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie) avec ≤ 5 précédents régimes de traitement.
  • Confirmation du statut HPV de la tumeur (résultats de précédents tests ou tests sur échantillon de tissu tumoral archivé si statut HPV inconnu).
  • ETAPE 3 :
  • SCCHN confirmé histologiquement récurrent ou métastatique, à un stade 3/4 et ne répondant pas à des thérapies locales à visée curative (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie), PD-L1+ (évaluation par test IHC réalisé sur une biopsie).
  • Maladie p-16 positive ou p-16 négative afin de déterminer le statut HPV d’une tumeur SCCHN de l’oropharynx.
  • Biopsie fraîche réalisée durant la période de sélection et la période de traitement.

Non-Inclusion Criteria

  • Métastases dans le système nerveux central (SNC), non traitées sauf si elles ont été traitées de manière adéquate et qu’elles sont revenues au niveau initial d’un point de vue neurologique (à l’exception des signaux résiduels ou des symptômes liés au traitement du SNC) pendant au moins 2 semaines (les cas incluant les lésions de la base du crâne sans preuve définitive de l’implication du parenchyme dure-mérien ou cérébral devront être discutés avec le médecin de l’étude).
  • Atteinte d’un SCCHN seulement : carcinome histologiquement confirmé récidivant ou métastatique du nasopharynx, de la peau, et des glandes salivaires ou histologies non squameuses.
  • Méningite carcinomateuse.
  • Antécédent de cancer (à l’exception des cancers cutanés autres que le mélanome, et les cancers in-situ de la vessie, gastrique, du colon, de l’oesophage, de l’endomètre, du col de l’utérus/dysplasie, mélanome, ou cancer du sein) sauf si une rémission complète a eu lieu dans les 2 ans avant l’entrée dans l’étude et qu’aucune thérapie additionnelle n’est nécessaire pendant la période de traitement.
  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Diabète de type I, hypothyroïdie nécessitant seulement une thérapie hormonale de remplacement, troubles cutanés (tels que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou des affections qui ne sont pas censées se reproduire en l'absence d'un facteur déclencheur externe sont autorisés.
  • Pathologie connue ou sous-jacente qui pourrait affecter la capacité du patient à prendre part, se conformer et tolérer les procédures de l’étude/le traitement de l’étude. Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants.
  • Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative incluant mais non limité à : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 derniers mois, angor non contrôlé dans les 3 derniers mois, tout antécédent d’arythmies cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes), allongement de l’espace QTc > 480 msec, antécédent d’une autre maladie cardiaque cliniquement significative (cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive avec une classification fonctionnelle NYHA 3 à 4, péricardite, épanchement péricardique significatif), nécessité d’une oxygénothérapie quotidienne, antécédent de myocardite.
  • Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou qui pourrait interférer avec la détection ou la prise en charge de toxicités pulmonaires suspectées d’être reliées au traitement.
  • Signes d’infection active ≤ 7 jours avant la première administration du traitement (sauf infections virales présumées être associées au type de tumeur exigé pour entrer dans l’étude). Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants.
  • Tout trouble médical sérieux ou non contrôlé ; résultat biologique anormal de grade 4.
  • Patient ne pouvant pas subir de ponction veineuse et/ou tolérer l’accès par voie intraveineuse. Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants.
  • Toute toxicité attribuée à une précédente thérapie anticancéreuse systémique autre que l’alopécie et la fatigue grade ≥ 2 (NCI-TCAE version 4.03). Toxicités attribuées à une précédente thérapie anticancéreuse systémique, qui ne sont pas censées se résoudre, et qui entraînent des séquelles de longue durée, telles qu’une neuropathie après une thérapie à base de platine, sont autorisées.
  • Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité à l’un des composants du traitement de l’étude (par exemple, antécédents d’hypersensibilité grave à un médicament formulé avec du polysorbate 80).
  • Toute chirurgie majeure dans les 4 semaines avant l’administration du traitement.
  • Radiothérapie palliative focale antérieure dans les 2 semaines avant la première administration du traitement de l’étude.
  • Traitement systémique nécessaire avec soit des corticostéroïdes (prednisone > 10mg/jour ou équivalent) soit d’autres traitements immunosuppresseurs dans les 2 semaines avant l’initiation du traitement de l’étude ; les stéroïdes topiques ou inhalés, et les doses de stéroïde en remplacement des surrénales, prednisone > 10 mg/jour ou équivalent, sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
  • Traitement antérieur par un anticorps anti-KIR, un anti-PD-1, un anticorps anti-PD-L1, anti-PD-L2, ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou agent ciblant spécifiquement une voie de co-stimulation des lymphocytes ou les points de contrôle des voies immunitaires (thérapie antérieure par anti-CTLA-4 est permise si la dernière dose a été reçue au moins 101 jours avant l’administration de la 1ère de dose du traitement de l’étude, non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants).
  • Traitement antérieur par un agent ciblant une voie de co-stimulation des lymphocytes tel que : anti-CD137 et anti-OX40. Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants.
  • Toute exposition à un produit d’investigation dans les 4 semaines avant l’administration de la 1ère de dose du traitement de l’étude.
  • Tout traitement par thérapie anticancéreuse, chimiothérapie, radiothérapie, traitement biologique ou thérapie expérimentale dans les 28 jours avant la première administration du traitement de l’étude. Les sujets ayant reçu une radiothérapie, un traitement cytotoxique ou expérimental
  • Toute vaccination non anticancéreuse, formulée à partir de virus vivants pour la prévention de maladies infectieuses, administrée dans les 4 semaines précédant la première administration de traitement (l’administration saisonnière du vaccin antigrippal est autorisée). Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants.
  • Traitement par facteurs de croissance, y compris, mais non limité à : facteur stimulant les colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages ou érythropoïétine dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement. Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants.
  • Transfusion de concentré érythrocytaire ou de plaquettes dans les 2 semaines précédant la première administration du traitement. Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants.
  • Utilisation d’inhibiteurs du récepteur activateur du ligand du facteur nucléaire kappa B dans les 10 semaines avant l’administration de la 1ère de dose du traitement de l’étude. Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants.
  • Utilisation de biphosphonates dans les 4 semaines avant l’administration de la 1ère de dose du traitement de l’étude. Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants.
  • Usage de médicaments de phytothérapie dans les 2 semaines avant la première administration du traitement de l’étude. Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants
  • Participation à une précédente étude clinique avec de l’ipilimumab ou avec du nivolumab, y compris les patients dans le bras comparateur (incluant les études CA209-651 et CA209-714), dans laquelle la survie globale est un critère ou co-critère d’évaluation principal et pour lequel l’analyse du critère d’évaluation principal n’a pas été finalisée.
  • Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une précédente étude clinique.
  • Incapacité à se conformer au traitement, à la collection d’échantillons de pharmacocinétique et pharmacodynamie, et au suivi requis pour l’étude.
  • Toute autre raison médicale, psychiatrique et/ou sociale à la discrétion de l’investigateur. Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants.
  • Sérologie VIH positive.
  • Sérologie VHA positive sauf si antécédent résolu d’hépatite A. Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants.
  • Sérologie VHB positive.
  • Sérologie VHC positive sauf si Ac anti-VHC positifs et négatifs quantitativement par PCR. Non applicable lors du démarrage avec l’amendement 17 et tous les amendements suivants.
  • Patient privé de liberté ou sous mesure de protection juridique.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.