Extrait

Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l’homme. Il touche le côlon et le rectum et se développe lentement pendant 5 à 10 ans avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le cMET est un récepteur impliqué dans croissance et la réparation des tissus. La surexpression de ce récepteur dans les tissus tumoraux conduit à la prolifération incontrôlée et la survie des cellules cancéreuses ainsi que la production des nouveaux vaisseaux sanguins. Le crizotinib est un inhibiteur spécifique de cMET permettant de réduire la prolifération des cellules cancéreuses et la privation des tissus cancéreux de l’apport de nutriments et d’oxygène du sang en limitant la naissance de nouveaux vaisseaux sanguins. L'activation anormale de la voie MEK 1/2 se produit dans plus de 30 % des cancers humains. Les protéines MEK1/2 jouent un rôle crucial dans la progression des tumeurs, la prolifération cellulaire et le prolongement incontrôlé de la vie des cellules. Par conséquent, l'inhibition de voie MEK1/2 constitue une stratégie thérapeutique dans de nombreux cancers. PD-0325901 et binimetinib sont des inhibiteurs de la voie MEK1/2 permettant de limiter la multiplication incontrôlée des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du PD-0325901 associé au crizotinib par rapport au binimetinib associé au crizotinib et de déterminer les meilleures doses à utiliser chez des patients ayant un cancer colorectal avec le gène RAS muté ou non muté et une expression anormale de c-MET. L’étude se déroulera en deux étapes et les patients seront répartis en 2 groupes à chaque étape. Lors de la 1ère étape, les patients du 1er groupe recevront du crizotinib associé à du PD-0325901 pendant 7 jours consécutifs. Après 4 semaines de pause sans traitement, les patients recevront à nouveau le crozitinib et le PD-0325901 pendant 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines. La dose de crizotinib sera régulièrement augmentée par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2ème étape. Les patients du 2ème groupe recevront du crizotinib, associé à du binimetinib pendant 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines. La dose de crizotinib sera régulièrement augmentée par groupe de patient afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la 2ème étape. Lors de la 2ème étape, les patients du 1er groupe recevront du crizotinib associé à du PD-0325901 pendant 7 jours consécutifs. Après 4 semaines de pause sans traitement, les patients recevront à nouveau le crozitinib et le PD-0325901 pendant 3 semaines. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines. Le PD-0325901 sera administré à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la 1ère étape. Les patients du 2ème groupe recevront du crizotinib associé à du binimetinib pendant 3 semaines à la dose la mieux adaptée déterminée lors de la 1ère étape. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines. Les patients seront suivis pendant 12 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en deux étapes et les patients sont répartis en 2 groupes à chaque étape. Étape 1 : - Groupe A : les patients reçoivent du crizotinib PO en association avec du PD-0325901 PO de J-7 à J1 de la première cure et de J1 à J21 des autres cures, selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété toutes les 4 semaines. - Groupe B : les patients reçoivent du crizotinib PO en association avec du PD-0325901 PO de J1 à J21 selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété toutes les 4 semaines. Étape 2 : - Groupe A : les patients reçoivent du crizotinib PO en association avec du PD-0325901 PO de J-7 à J1 de la première cure et de J1 à J21 des autres cures à la dose recommandée établie lors de l’étape 1. Le traitement est répété toutes les 4 semaines. - Groupe B : les patients reçoivent du crizotinib PO en association avec du binimetinib PO de J1 à J21 à la dose recommandée établie lors de l’étape 1. Le traitement est répété toutes les 4 semaines. Les patients sont suivis pendant 12 mois.;

Objectif principal

- Étape 1 : déterminer la meilleure dose efficace pour l’association PD-0325901 et crizotinib. - Étape 2 : évaluer l’efficacité de l’association thérapeutique à la dose déterminée dans la partie précédente dans le cancer de l’intestin en examinant au niveau radiologique, le rétrécissement de la tumeur et au niveau moléculaire avec de divers tests sur des échantillons de tumeur et de sang.;

Objectif secondaire

Étudier l’effet du traitement sur la peau ou sur les tumeurs. Déterminer l’évolution des paramètres pharmacocinétiques. Étudier les interactions entre les deux traitements à l’étude. Identifier la signature moléculaire du bénéfice du régime de traitement.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal confirmé histologiquement de type RASMT, RASWT/c-MET muté/amplifié ou avec une surexpression de RASWT/c-MET.
• Cancer colorectal en progression 6 mois après de la fin du traitement adjuvant ou après la chimiothérapie et /ou les thérapies ciblées pour la maladie métastatique.
• Traitement antérieur par des anticorps monoclonaux anti-EGFR pour les patients ayant des mutations ou des amplifications des gènes codant pour RASWT/c-MET ou les patients présentant une surexpression de ces gènes.
• Possibilité d’effectuer 2 ou 3 biopsies sur les métastases.
• Cancer non éligible à la chirurgie.
• Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction respiratoire adéquate.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastase hépatique) et phosphatase alcaline ≤ 5 x LNS.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % (MUGA).
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 480 msec (formule de Fredericia).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Pour les patients de l’étape 1 : Tout cancer solide de stade avancé ; Traitement par crizotinib et binimetinib ou PD-0325901 (selon le groupe de traitement) jugé comme raisonnable.
• Pour les patients de l’étape 2 : Biopsie disponible afin de déterminer la présence de mutation sur le gène RAS et le statut du gène c-MET.

Critère de non inclusion

• Mutation de type BRAF600.
• Troubles médicaux sérieux, chroniques ou non contrôlés.
• Compression de la moelle épinière non traitée pour maitriser les douleurs et rétablir les fonctions neurologiques.
• Antécédents d'hypoalbuminémie, ou de maladie du péritoine ou d'une maladie de la plèvre, pour lesquels une ascite ou des orifices pleuraux sont nécessaires.
• Syndrome de Gilbert.
• Infection active, déficience immunitaire ou perturbation du fonctionnement de la moelle osseuse.
• Antécédents de fibrose interstitielle ou de pneumopathie interstitielle de grade 3 ou 4 étendue, bilatérale ou connue, y compris les antécédents de pneumonie, de pneumopathie, d'hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de pneumopathie interstitielle, de bronchiolite oblitérante et de fibrose pulmonaire. Des antécédents de pneumopathie radique antérieure sont autorisés.
• Toute lésion active du système nerveux central (c'est-à-dire présentant des lésions symptomatiques radiologiquement instables) et/ou des métastases leptoméningées à l’exception des patients traités par radiothérapie stéréotaxique ou par chirurgie sont éligibles s'ils ne présentent aucun signe d'évolution de la maladie du système nerveux central pendant au moins 3 mois.
• Méningites carcinomateuses ou maladie leptoméningée.
• Tout cancer diagnostiqué dans les 3 ans précédant l’inclusion.
• Cardiopathie ischémique instable, dysrythmies cardiaques, pontage coronarien ou artériel périphérique ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le début du traitement, hypertension artérielle non contrôlée malgré le traitement, insuffisance cardiaque congestive ou dysrythmie cardiaque persistante de grade NCI CTCAE ≥ 2 ou fibrillation auriculaire non contrôlée.
• Antécédents d'occlusion de la veine rétinienne, de pression intra-oculaire > 21 mmHg ou risque de thrombose veineuse rétinienne (ex : antécédents d'hyperviscosité ou de syndromes d'hypercoagulabilité), antécédent de maladie dégénérative de la rétine.
• Traitement par corticostéroïdes pendant à moins de 3 semaines de l’inclusion.
• Traitement ou régime alimentaire connu comme étant un inhibiteur ou inducteurs fort du cytochrome P3A4 avec un index thérapeutique étroit.
• Traitement par radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), traitement endocrinien, immunothérapie ou chimiothérapie au cours des 4 semaines précédant l’inclusion (6 semaines pour les nitrosourées, mitomycine C).
• Traitement pour le syndrome de l’intervalle QT prolongé.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de HGF, cMET ou MEK.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Incapacité du patient à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude.
• Nouveau régime d’activité physique intense envisagé après la première dose du traitement à l’étude. Les activités musculaires, telles que les exercices difficiles, pouvant entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de créatinines kinases (pour le traitement avec le binimetinib).
• Incapacité à avaler un traitement.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov