Extrait

L’objectif de cet essai est de déterminer la dose maximale tolérée du BEZ235 et du BKM120, administrés en association avec l’acétate d’abiratérone, chez des patients ayant un cancer de la prostate résistant à la castration. Au cours d’une première partie, les patients recevront des comprimés d’acétate d’abiratérone, une fois par jour, associés soit à du BEZ235 sous forme de sachet pour suspension buvable, deux fois par jour, soit à des gélules de BKM120, une fois par jour. Plusieurs doses de BEZ235 et de BKM120 seront testées pour déterminer les doses les plus adaptées à administrer pour la deuxième partie de l’essai. Lors de la deuxième partie, les patients recevront les mêmes traitements que dans la première partie, aux doses recommandées. Ces traitements seront répétés tous les mois, jusqu’à la rechute ou apparition d’une intolérance. Des échantillons de tumeur seront prélevés au cours de cet essai. Les patients seront suivis régulièrement pendant le traitement à l’essai. Ces visites comprendront notamment des examens cliniques, des analyses biologiques et des électrocardiogrammes. Après la fin du traitement, les patients seront suivis tous les trois mois. Au cours de cet essai, des échantillons de tumeur seront prélevés.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’un essai de phase 1b, non-randomisé et multicentrique. Phase d’escalade de dose : Les patients reçoivent une dose fixe d’acétate d’abiratérone, 1 fois par jour, associée soit à du BEZ235 PO, 2 fois par jour, soit à du BKM120 PO, 1 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose. Phase d’extension : Les patients reçoivent les mêmes traitements que dans la phase d’escalade de dose, aux doses déterminées lors de celle-ci. Ces traitements sont répétés tous les mois, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients sont suivis régulièrement pendant l’essai. Ces visites comprennent notamment des examens cliniques, des analyses biologiques et des ECG. Après le traitement, les patients sont suivis tous les 3 mois.;

Objectif principal

Phase d’escalade de dose : Définir la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose recommandée pour la phase d’extension du BEZ235 et du BKM 120, administrés en association avec l’acétate d’abiratérone. Phase d’extension de dose : Évaluer l’activité anti-tumorale de ces associations (acétate d’abiratérone + BEZ235 et acétate d’abiratérone + BKM120).;

Objectif secondaire

Évaluer la tolérance des deux associations. Caractériser la pharmacocinétique (PK) de BEZ235, de BKM120 et de l’acétate d’abiratérone. Phase d’escalade de dose : Évaluer l’activité préliminaire anti-tumorale des associations en mesurant la réduction du taux de PSA, le délai jusqu’à progression du PSA (selon PCWG2), la survie sans progression radiologique et le taux de réponse radiologique (RECIST 1.1). Phase d’escalade de dose : Rechercher une interaction médicamenteuse potentielle entre le BEZ235 et l’acétate d’abiratérone. Phase d’extension : Évaluer les paramètres anti-tumoraux additionnels, tels que le délai jusqu’à la progression du PSA (selon PCWG2), la survie sans progression radiologique, le taux de réponse radiologique (RECIST 1.1) et la survie globale.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer de la prostate avancé ou métastatique résistant à la castration, confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Progression d’un cancer de la prostate avancé ou métastatique résistant à la castration après échec d’un traitement antérieur par l’acétate d’abiratérone.
• Taux de testostérone équivalant à la castration (≤ 50 ng/dL ou 1,7 nmol/L). (Le statut de castration doit être maintenu par des analogues de la GnRH continus, sauf si le patient a subi une orchidectomie chirurgicale).
• Phase l’escalade de dose : maladie progressive documentée à la ligne antérieure de thérapie (critères PCWG2) : progression, uniquement sur la base de l’augmentation du PSA qui doit avoir eu une séquence de valeurs croissantes en 3 occasions consécutives à des intervalles d’au moins 1 semaine et doit avoir un taux minimum de 5,0 ng/mL ; progression de la maladie (RECIST) indépendamment du PSA ; ou progression uniquement osseuse (critères PCWG2).
• Phase d’extension de dose : réponse antérieure au PSA, suivie d’une progression documentée du PSA sous traitement par l’acétate d’abiratérone.
• Phase d’extension de dose : l’acétate d’abiratérone doit être le dernier traitement avant l’inclusion dans la phase d’extension de dose de l’étude, et aucune autre thérapie anticancéreuse n’est autorisée entre l’acétate d’abiratérone et l’entrée dans l’étude.
• Phase d’extension de dose : tissu archivé (bloc ou minimum de 15 lames non colorées) ou biopsie tumorale fraîche fixée au formalin pour l’identification de l’activation de PI3K.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≤ 100 x 109/L, hémoglobine ≤ 9 g/dL (en cas de transfusion, le nombre de plaquettes et le taux d’hémoglobine doivent être stables 14 jours avant le début du traitement à l’étude), hémoglobine glyquée (HbA1c) ≤ 8%, INR
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine > 45 mL/min.
• Tests biologiques hépatiques : transaminases dans les limites normales (ou
• Potassium, calcium, magnésium dans les limites normales.
• Glucose plasmatique à jeun ≤ 120 mg/dL ou
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Traitement antérieur par des inhibiteurs de la voie PI3K, tels qu’un inhibiteur de la voie PI3K/AKT/mTOR, le kétoconazole, l’acétate d’abiratérone ou autres inhibiteurs de la CYP17 (excepté l’AA) ou MDV3100.
• Métastases actives du système nerveux central incontrôlées ou symptomatiques.
• Hypersensibilité connue et/ou contre-indication à l'un des médicaments de l'étude ou à un de ses excipients.
• Utilisation concomitante d’autres agents anticancéreux hormis ceux de l’étude, y compris un traitement expérimental.
• Hypertension mal contrôlée, telle qu’une tension artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou une tension artérielle diastolique >= 95 mmHg.
• Intervalle QT corrigé par la formule de Fredericia (QTcF) > 480 msec à l’ECG de sélection, présence d’un syndrome d’allongement ou de raccourcissement de l’intervalle QT, ou antécédent de prolongation de l’intervalle QT/ Torsades de Pointes.
• Trouble de la fonction gastro-intestinale ou pathologie gastro-intestinale pouvant altérer significativement l’absorption des médicaments à l’étude.
• Antécédent médicalement documenté ou un épisode dépressif majeur actif de troubles bipolaires (I ou II), de troubles obsessionnels compulsifs, de schizophrénie, antécédent de tentative de suicide ou d’idées suicidaires ou des idées d’homicide (envers lui-même ou les autres) et/ou une anxiété de grade 3 ou plus (CTCAE), un score ≥ 15 sur l’échelle d’évaluation de l’humeur GAD-7, un score >= 12 au questionnaire PHQ-9.
• Réductions de doses et/ou interruptions du traitement du fait de toxicités dues à l’acétate d’abiratérone (c’est-à-dire des évènements indésirables (EI) graves, des EI, des toxicités hépatiques au cours du traitement par l’acétate d’abiratérone).
• Phase d’extension de dose : traitement anticancéreux systémique entre l’acétate d’abiratérone et leur entrée dans l’étude.
• Plus de 2 lignes de chimiothérapie antérieures comprenant des agents cytotoxiques (exemple docétaxel).
• Traitements anti-androgéniques, antinéoplasiques ou expérimentaux datant de moins de 4 semaines
• (6 semaines pour le bicalutamide). Un traitement par bisphosphonates ou par un inhibiteur de RANK ligand comme le dénosumab est autorisé à condition que la dose soit stable pendant les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude. La dose stable et la même molécule doivent être maintenues pendant toute la durée du traitement dans le cadre de l’étude.
• Toxicité persistante liée au traitement de grade > 1 dans les 4 semaines avant le début du traitement, excepté pour l'alopécie et la moelle osseuse.
• Incapacité à avaler et à conserver les médicaments par voie orale.
• Femme enceinte ou allaitant.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr