Extrait

Le cancer du sein est le type de cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez la femme. L’expression des récepteurs aux oestrogènes dans les cellules tumorales est l’un des facteurs les plus importants pour le pronostic des cancers du sein invasifs car ces récepteurs sont le moteur principal de la prolifération cellulaire. Malgré les multiples options thérapeutiques, plusieurs patientes atteintes d’un cancer du sein positif pour le récepteur d’oestrogènes localement avancé ou métastatique progresseront après une hormonothérapie standard. Par conséquent, il y a une nécessité de trouver des traitements alternatifs plus efficaces pour ces patientes résistantes aux traitements standards. Le LSZ102 est une petite molécule qui a montré un effet inhibiteur et modulateur des récepteurs aux oestrogènes dans les études précliniques et qui pourrait constituer une nouvelle hormonothérapie. L’objectif de cette étude est de comparer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l’efficacité du LSZ102 en monothérapie au LSZ102 en association au LEE011 (ribociclib) ou au BYL719 (alpélisib) chez des patients ayant un cancer du sein RE+ avancé ou métastatique ayant progressé après une hormonothérapie. L’étude se déroulera en 2 étapes. Dans la première étape de l’étude, les patients seront répartis en 3 groupes : 1 - Les patients du groupe A recevront du LSZ102 à jeun 1 fois par jour .Dans ce groupe de patients, un sous-groupe de patients sera sélectionné pour étudier l’impact de l’alimentation sur le traitement par LSZ102 seul. Les patients recevront une dose unique de LZ102 après un repas riche en graisses et après une période d’élimination de 7 jours, ils recevront une dose unique de LZD102 à jeun. Après obtention des données préliminaires du groupe A, d’autres patients seront répartis dans les groupes B et C. Les patients du groupe B recevront du LSZ102 associé au ribociclib 1 fois par jour pendant 3 semaines. Ce traitement est répété toutes les 4 semaines. Les patients du groupe C recevront du LSZ102 associé à l’alpélisib 1 fois par jour . Dans la deuxième partie de l’étude, les patients seront répartis en 3 groupes. Les patients du groupe 1 recevront du LSZ102 en monothérapie 1 fois par jour . Le reste de patients seront répartis de façon aléatoire en les groupes 2 ou 3 : Les patients du groupe 2 recevront du LSZ102 1 fois par jour associé au ribociclib 1 fois par jour . Les patients du groupe 3 recevront du LSZ102 1 fois par jour associé au ribociclib 1 fois par jour pendant 3 semaines. Ce traitement est répété toutes les 4 semaines. Dans chacun de 3 groupes les patients seront répartis en deux sous-groupes selon s’ils ont le ESR1 muté ou non muté. Les patientes seront suivies pendant 3 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1/1b, non-randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend une phase d’escalade de dose et une phase d’expansion de dose. Dans la phase d’escalade de dose, les patients sont répartis en 3 groupes : - Groupe A : les patients reçoivent du LSZ102 PO à jeun 1 fois par jour . Dans ce groupe, un sous-groupe de patients est sélectionné pour étudier l’impact de l’alimentation sur le traitement par LSZ102 seul. Les patients reçoivent une dose unique de LZ102 PO après un repas riche en graisses et après une période d’élimination de 7 jours, ils reçoivent une dose unique de LZD102 PO à jeun. Après obtention des données préliminaires du groupe A, d’autres patients sont répartis dans les groupes B et C. - Groupe B : les patients reçoivent du LSZ102 PO associé au ribociclib PO 1 fois par jour pendant 3 semaines. Ce traitement est répété toutes les 4 semaines. - Groupe C : les patients reçoivent du LSZ102 PO associé à l’alpélisib PO 1 fois par jour . Dans la phase d’expansion de dose, les patients sont répartis en 3 groupes. - Groupe 1 : les patients reçoivent du LSZ102 PO en monothérapie une fois par jour . Le reste des patients sont randomisés entre les groupes 2 et 3 : - Groupe 2 : les patients reçoivent du LSZ102 PO 1 fois par jour associé au ribociclib PO 1 fois par jour . - Groupe 3 reçoivent du LSZ102 PO 1 fois par jour associé au ribociclib PO une fois par jour pendant 3 semaines. ce traitement est répété toutes les 4 semaines . Dans chacun de 3 groupes, les patients sont répartis en deux sous-groupes selon s’ils ont le ESR1 muté ou non muté. Les patientes sont suivies pendant 3 ans.;

Objectif principal

Caractériser l’innocuité et la tolérance au LSZ102 administré seul ou en association avec le ribociblib ou l’alpélisib à des patients adultes ayant un cancer du sein RE+ à un stade localement avancé ou métastatique et identifier la dose et le schéma d’administration à recommander.;

Objectif secondaire

Évaluer l’activité antitumorale primaire du LSZ102 seul et en association au ribociclib. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du LSZ102, du ribociclib et de l’alpélisib dans les différents groupes de traitement. Évaluer l’effet pharmacodynamique du LSZ102, du ribociclib et de l’alpélisib dans les différents groupes de traitement. Évaluer l’impact de l’alimentation sur les profils pharmacocinétiques du LSZ102 administré à jeun et après un repas. Corréler la réponse clinique aux caractéristiques génétiques de la maladie avant le traitement. Comparer les caractéristiques de l’ADN circulant avant et après le traitement et après la progression. Évaluer les changements du statut mutationnel de l’ADN circulant aux mesures radiologiques de la réponse au traitement et de la progression de la maladie. Corréler les caractéristiques de l’ADN circulant aux caractéristiques génétiques des échantillons de la tumeur obtenus par une biopsie. Évaluer les altérations ou caractéristiques moléculaires associées à la réponse, à la résistance et/ou à la tolérance au traitement. Évaluer les changements dans les lymphocytes CD8 infiltrant la tumeur dans le groupe LSZ102 en association au ribociclib. Étudier les relations dose-réponse et exposition-réponse. Évaluer la capacité du LSZ102 à abolir la disponibilité des récepteurs d’oestrogènes à une ou plusieurs doses mesurée par FES-TEP/CT. Corréler la capacité du LSZ102 à abolir la disponibilité des récepteurs d’oestrogènes obtenue par FES-TEP/CT et les niveaux de globuline liant les hormones sexuelles.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer du sein RE+ / HER2- confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Cancer du sein à un stade avancé (récidive locorégionale ne se prêtant pas au traitement curatif) ou métastatique.
• Pour la phase d’escalade de dose, une preuve objective de l’un des éléments suivants est nécessaire : progression d’un cancer à un stade localement avancé incurable ou métastatique après une hormonothérapie ou récidive de la maladie pendant un traitement adjuvant incluant des inhibiteurs de l’aromatase ou au cours des 12 mois suivant la fin de ce traitement.
• Pour la phase d’expansion de dose, les patientes ne doivent pas avoir reçu plus d’une ligne d’hormonothérapie (comprenant un inhibiteur de l’aromatase) pour la maladie métastatique ou une ligne de chimiothérapie pour la maladie métastatique.
• Pour la phase d’escalade de dose, preuve radiologique ou une autre preuve objective de récidive ou de progression de la maladie pendant ou après le dernier traitement systémique avant l’inclusion.
• Pour la phase d’expansion de dose, maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 (une lésion sur un site préalablement irradié ne pourra être considérée comme une lésion cible qu’en cas de signe clair de progression depuis l’irradiation).
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L (≥ 100 x 109/L pour les patients traités par du ribociclib), hémoglobine ≥ 8 g/dL (≥ 9 g/dL pour les patients traités par du ribociclib)
• Fonction de coagulation : rapport international normalisé ≤ 1,5 (sauf si le patient est sous coumadine).
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min.
• Fonction ionique : taux de sodium, potassium, magnésium et calcium de grade ≤ 1 (CTCAE), taux de phosphore de grade ≤ 2 (CTCAE). Pour les patients recevant du LSZ102 en association au ribociclib, taux normaux de sodium, potassium, magnésium et calcium total. Les patients pourront être inclus si ces valeurs sont corrigées par des suppléments avant la première dose de traitement à l’étude. Pour les patients recevant du LSZ102 en association à l’alpélisib, potassium
• Fonction pancréatique : pour les patients recevant du LSZ102 en association à l’alpélisib, amylase sérique à jeun > 2 x LNS, lipase sérique à jeun > LNS.
• Fonction cardiaque : pour les patients recevant du LSZ102 en association au ribociclib, intervalle QT corrigé (formule de Fridericia) à la sélection ou baseline 50 bpm et
• Disponibilité d’un échantillon tumoral : localisation de la maladie permettant de réaliser une biopsie et accord du patient pour faire une biopsie à la sélection. Disponibilité d’un échantillon tumoral représentatif prélevé après progression de la maladie lors de la dernière hormonothérapie.
• Traitement antérieur par un agoniste de l’hormone de libération de la gonadotrophine (ex. goséréline ou leuproréline) depuis au moins 28 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Les patients peuvent être soit des hommes, soit des femmes en pré/périménopause recevant des agonistes de la GnRh, soit des femmes en postménopause.
• Patientes en postménopause (non induite médicalement) ayant au moins une lésion métastatique non hépatique.
• Pour la partie d’expansion de dose, pour être inclus dans les groupes en ouvert mtESR, ESR1 muté à la baseline (ADN circulant ou biopsie tumorale).
• Pour la partie d’expansion de dose, pour être inclus dans les groupes en ouvert wtESR1, ESR1 non muté à la baseline (ADN circulant ou biopsie tumorale).
• Capacité d’avaler un traitement par voie orale.
• Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins dans les 2 jours après la fin du traitement par du LSZ102, dans les 21 jours après la fin du traitement par du ribociclib et dans les 35 jours après la fin du traitement par l’alpélisib.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases symptomatiques du système nerveux central. Les patients atteints de métastases du système nerveux central traités de façon adéquate, asymptomatiques et qui ne nécessitent pas de corticostéroïdes ou d’antiépileptiques sont éligibles.
• Antécédent de cancer du sein inflammatoire.
• Antécédent de méningite carcinomateuse, avec preuve cytologique.
• Antécédent de carcinomatose lymphangitique diffuse.
• Atteinte viscérale symptomatique ou toute maladie rendant le patient inéligible pour l’hormonothérapie.
• Pour les femmes, antécédent de pathologies de l’endomètre cliniquement significatives. Les patientes atteintes de métastases au niveau des organes reproducteurs sont autorisées à participer.
• Altération de la fonction gastrointestinale ou maladie gastrointestinale qui pourrait significativement altérer l’absorption des médicaments à l’étude pris par voie orale (ex. oesophagectomie, gastrectomie, maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l’intestin grêle, hépatite chronique active ou pancréatite chronique ou aiguë.
• Cancer autre que celui traité dans la cadre de cette étude sauf des cancers traités à visée curative plus de 3 ans avant l’inclusion et n’ayant pas récidivé, cancers de la peau à cellules basales et à cellules squameuses complétement réséqués, tout cancer considéré comme indolent et n’ayant jamais nécessité de traitement ou ayant été traité dans un but curatif et tout type de carcinome in situ complétement réséqué.
• Cardiopathie cliniquement significative, insuffisance cardiaque ou anomalie de la repolarisation cardiaque y compris : insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (NYHA ≥ 2), fraction d’éjection ventriculaire gauche
• Angine de poitrine dans les 3 mois avant le début du traitement de l’étude.
• Utilisation obligatoire d’un stimulateur cardiaque ou d’un défibrillateur automatique implantable.
• Syndrome de QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique, syndrome de QT long congénital ou l’un des éléments suivants : facteurs de risque pour les torsades de pointe, incluant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie non corrigée, antécédent d’insuffisance cardiaque ou de bradycardie cliniquement significative/symptomatique, traitement concomitant ayant un risque connu de prolongation de l’intervalle QT ou de provoquer des torsades de pointe ne pouvant être interrompus ou remplacés par un autre traitement dans les 5 demi-vies ou les 7 jours avant le début du traitement de l’étude et l’impossibilité de mesurer l’intervalle QT corrigé (formule de Fridericia).
• Syndrome coronarien aigu (incluant infarctus du myocarde, angor instable ou pose de stent) dans les 6 mois avant l’inclusion.
• Cardiomyopathie documentée.
• Intervalle QT corrigé > 480 msec (formule de Fridericia) à l’ECG ou surélévation ou dépression du segment ST de ≥ 1,5 mm sur au moins 2 tracés d’ECG à la sélection ou le premier jour du traitement de l’étude.
• Traitement antérieur par un SERD par voie orale. Pour le groupe d’expansion de dose recevant LSZ102 en association au ribociclib, traitement antérieur par un SERD par voie orale ou par un traitement inhibiteur de CDK4/6.
• Traitement récent par des hormones de substitution dans les 30 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur, tel que : une chimiothérapie cytotoxique dans les 6 dernières semaines pour les nitrosourées et la mitomycine-C et tous les autres agents chimiothérapeutiques dans un minimum de 2 semaines avant le début du traitement de l’étude, un traitement biologique (ex. anticorps) dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude, une hormonothérapie telle que du fulvestrant dans les 4 dernières semaines, du tamoxifène dans les 2 dernières semaines et des inhibiteurs de l’aromatase dans les 2 dernières semaines avant le début du traitement de l’étude (pour les patients qui auront des FES-TEP/CT ces périodes seront étendues à 6 mois pour le fulvestrant et à 2 mois pour le tamoxifène) et des petites molécules dans les 5 demi-vies et minimum 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
• Pour les patients recevant du LSZ102 en association au ribociclib, traitement en cours au moment de la sélection par warfarine sodique (coumadine) ou par d’autres anticoagulants dérivés de la coumarine (prophylactique ou autre). Les traitements par héparine, héparine de bas poids moléculaire ou fondaparinux sont autorisés.
• Consommation de médicaments / préparations à base de plantes ou de compléments alimentaires dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude. Les compléments vitaminés sont autorisés.
• Radiothérapie dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude ou qui n’ont pas encore récupéré des effets indésirables de cette procédure.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude ou qui n’ont pas encore récupéré des effets indésirables de cette procédure.
• Antécédent de greffe autologue de cellules souches dans les 3 mois avant le début du traitement de l’étude ou tout antécédent de greffe allogénique de cellules souches.
• Allergie connue à l’un des traitements à l’étude ou à l’un de leurs excipients.
• Absence de récupération de tous les effets indésirables aigus liés aux traitements anticancéreux antérieurs, y compris une chirurgie ou une radiothérapie, complètement ou au grade ≤ 1 selon les critères CTCAE, sauf une alopécie.
• Toute maladie qui peut contre-indiquer la participation du patient à l’étude pour des raisons d’innocuité ou de respect des procédures de l’étude. Tout problème médical ou psychiatrique sévère, aigu ou chronique ou anomalie des paramètres biologiques qui augmenterait les risques associés à la participation à l’étude ou à la prise du traitement ou qui pourrait interférer avec les résultats de l’étude.
• Participation à une autre étude clinique dans les 30 jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental (selon la durée la plus courte) avant le début du traitement de l’étude.
• Positivité connue au VIH, VHB ou VHC.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Pour les patients recevant du LSZ102 en association au ribociclib :
• Traitement antérieur néoadjuvant/adjuvant par des anthracyclines à des doses cumulées de plus de 450 mg/m2 pour la doxorubicine ou plus de 900 mg/m2 pour l’épirubicine.
• Traitement antérieur par des corticostéroïdes systémiques dans les 2 dernières semaines avant le début du traitement de l’étude ou n’ayant pas complétement récupéré de leurs effets indésirables.
• Patients recevant au moment de la sélection l’un des médicaments et aliments suivants ne pouvant être arrêtés au moins 7 jours avant le début du traitement de l’étude : des inhibiteurs ou des inducteurs puissants et connus du CYP3A4/5, incluant le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges amères et des médicaments avec une fenêtre thérapeutique étroite et qui sont majoritairement métabolisés par CYP3A4/5.
• Pour les patients recevant du LSZ102 en association à l’alpélisib :
• Traitement antérieur par un inhibiteur de PI3K ou d’AKT.
• Pneumonie au moment de la sélection.
• Diabète de type I ou de type II non contrôlé, antécédent de diabète gestationnel ou de diabète induit par les stéroïdes documenté.
• Neuropathie périphérique de grade NCI-CTCAE ≥ 3.
• Diarrhée de grade NCI-CTCAE ≥ 2.
• Antécédent de pancréatite aiguë dans l’année précédant la sélection ou de pancréatite chronique.
• Antécédent de syndrome de Steven-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr