Étude BO29554 : étude de phase 2-3 évaluant l’efficacité et la tolérance de différentes thérapie ciblées chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métasta...

Mise à jour : Il y a 4 ans
Référence : RECF3509

Étude BO29554 : étude de phase 2-3 évaluant l’efficacité et la tolérance de différentes thérapie ciblées chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique présentant des mutations somatiques actionnables.

Femme et Homme | 18 ans et plus

Extrait

Le cancer du poumon se développe à partir de cellules situées dans le poumon et qui se sont multipliées de manière anormale jusqu’à former une masse appelée tumeur maligne. Le cancer du poumon non à petites cellules est le type de cancer du poumon le plus fréquent, représentant 85 à 90 % de l’ensemble des cancers du poumon. L’alectinib et l’atézolizumab sont des traitements de thérapie ciblée. Ces traitements ont une action ciblée en intervenant à un niveau précis du développement de la cellule tumorale. Le carboplatine, le cisplatine et la gemcitabine sont des agents anti-cancéreux qui se fixent sur l’ADN des cellules tumorales, inhibant ainsi la prolifération de ces cellules et induisant leur mort. Le pémétrexed inhibe la multiplication cellulaire en bloquant la réplication de l’ADN des cellules tumorales. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité de différentes thérapies ciblées chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec des mutations somatiques actionnables. Les patients seront répartis en 3 cohortes selon les altérations génétiques de leur pathologie : Les patients de la cohorte A recevront de l’alectinib 2 fois par jour jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients de la cohorte B recevront de l’alectinib 2 fois par jour, jusqu’à la progression, intolérance au traitement ou détermination de la dose la mieux adaptée. La dose d’alectinib sera régulièrement augmentée) afin de déterminer la dose la mieux adaptée à administrer lors de la partie 2. Les patients de cette cohorte participant à la partie 2 recevront de l’alectinib 2 fois par jour à la dose déterminée à la partie 1 jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients de la cohorte C seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du groupe C1 recevront de l’atézolizumab toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients du groupe C2 ayant un carcinome non épidermoïde recevront du pémétrexed associé soit à du carboplatine, soit à du cisplatine, tous les 21 jours jusqu’à 4 à 6 cures maximum, progression de la maladie ou intolérance au traitement. Puis ils recevront du pémétrexed seul tous les 21 jours en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du groupe C2 ayant un carcinome épidermoïde recevront de la gemcitabine à forte dose associée à du cisplatine ou de la gemcitabine à faible dose associée à du carboplatine. Le traitement sera répété tous les 21 jours jusqu’à 4 à 6 cures, progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant 6 ans maximum.


Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2-3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 3 cohortes selon les altérations oncogéniques identifiées : Cohorte A : les patients reçoivent de l’alectinib PO 2 fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Cohorte B : les patients reçoivent de l’alectinib PO 2 fois par jour selon un schéma d’escalade de dose (phase 1) jusqu’à progression de la maladie, intolérance au traitement ou détermination de la dose recommandée pour la phase 2. Les patients participant à la phase 2 reçoivent de l’alectinib PO 2 fois par jour à la dose déterminée à la phase 1 jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Cohorte C : les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras C1 : les patients reçoivent de l’atézolizumab IV tous les 21 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. - Bras C2 : les patients ayant un carcinome non épidermoïde reçoivent du pémétrexed IV associé soit à du carboplatine IV ou à du cisplatine IV, tous les 21 jours jusqu’à 4 à 6 cures, progression de la maladie ou intolérance au traitement. Puis ils reçoivent du pémétrexed en monothérapie en IV, tous les 21 jours en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients ayant un carcinome épidermoïde reçoivent de la gemcitabine IV à forte dose associé à du cisplatine IV ou de la gemcitabine IV à faible dose associé à du carboplatine IV. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à 4 à 6 cures, progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients sont suivis pendant 6 ans maximum.;


Objectif principal

- Cohorte A et B : évaluer l’efficacité de l’alectinib. - Cohorte C : évaluer l’efficacité de l’atézolizumab.;


Objectif secondaire

COHORTE A : Évaluer l’efficacité de l’alectinib par la durée de réponse, le taux de bénéfice clinique, la survie sans progression, le temps de réponse selon les critères RECIST v1.1 et la survie globale. Évaluer la tolérance de l’alectinib par l’incidence, le type et la sévérité des événements indésirables selon la classification NCI CTCAE v4.0, les changements des signes vitaux, les anomalies cliniques et les paramètres de laboratoire après administration du produit à l’étude. Évaluer l’impact de l’alectinib sur les résultats des questionnaires de qualité de vie SILC et EORTC QLQ-C30. Évaluer l’état de santé des patients sous l’angle économique via le questionnaire ED-5D-5L. Évaluer les caractères pronostiques et la pharmacodynamie des biomarqueurs exploratoires sanguins, leur association avec l’état de la maladie, les mécanismes de résistance et/ou la réponse à l’alectinib par la relation entre les biomarqueurs circulants et l’efficacité de l’alectinib. Évaluer l’effet antitumoral de l’alectinib par le taux de réponse globale objective, la durée de réponse et le taux de bénéfice clinique selon les critères RECIST v1.1. COHORTE B : Évaluer l’efficacité de l’alectinib par la durée de réponse, le taux de bénéfice clinique, la survie sans progression, le temps de réponse selon les critères RECIST v1.1 et la survie globale. Évaluer la tolérance d’alectinib selon un schéma d’escalade de doses afin de déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2. Évaluer la tolérance de l’alectinib à la dose recommandée pour la phase 2 par l’incidence, le type et la sévérité des événements indésirables selon la classification NCI CTCAE v4.0, les changements des signes vitaux, les anomalies cliniques et les paramètres de laboratoire après administration du produit à l’étude. Évaluer les caractéristiques pharmacocinétiques de l’alectinib. Évaluer l’impact de l’alectinib sur les résultats des questionnaires de qualité de vie SILC et EORTC QLQ-C30. Évaluer l’état de santé des patients sous l’angle économique via le questionnaire ED-5D-5L. Évaluer les caractères pronostiques et la pharmacodynamie des biomarqueurs exploratoires sanguins, leur association avec l’état de la maladie, les mécanismes de résistance et/ou la réponse à l’alectinib par la relation entre les biomarqueurs circulants et l’efficacité de l’alectinib. Évaluer l’effet antitumoral de l’alectinib par le taux de réponse globale objective, la durée de réponse et le taux de bénéfice clinique selon les critères RECIST v1.1. COHORTE C : Évaluer l’efficacité de l’atézolizumab par la survie globale, la survie sans progression, le taux de réponse globale objective et la durée de réponse, le délai de réponse, le temps de réponse et le taux de contrôle de la maladie selon les critères RECIST v1.1, le taux de survie sans progression et la survie globale à 6 mois et 1 an. Évaluer la tolérance de l’atézolizumab par l’incidence, le type et la sévérité des événements indésirables selon la classification NCI CTCAE v4.0. Évaluer les caractères prédictifs et pronostiques et la pharmacodynamie des biomarqueurs exploratoires sanguins, leur association avec l’état de la maladie, les mécanismes de résistance et/ou la réponse à l’atézolizumab Évaluer l’impact de l’atézolizumab sur les résultats des questionnaires de qualité de vie SILC et EORTC QLQ-C30. Évaluer l’état de santé des patients sous l’angle économique via le questionnaire ED-5D-5L.


Critère d'inclusion

  • Âge ≥ 18 ans.
  • Cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIb non résécable et non éligible à une thérapie par chimioradiothérapie ou cancer du poumon non à petites cellules de stade IV.
  • Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 12 semaines.
  • Fonction hématologique : hémoglobine ≥ 9 g/dL, polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L.
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques), bilirubine totale ≤ 2 x LNS (sauf en cas de syndrome de Gilbert).
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 2 x LNS ou clairance de la créatinine > 45 mL/min.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.
  • COHORTE A et B :
  • Cancer du poumon non à petites cellules épidermoïde ou non épidermoïde de stade IIIB inopérable ou métastatique, naïf de traitement (les patients ayant reçu au stade néoadjuvant ou adjuvant une chimiothérapie, radiothérapie ou chimioradiothérapie à visée curative pour la maladie non métastatique doivent avoir une période sans traitement d’au moins 6 mois jusqu’à l’inclusion dans la cohorte).
  • Pour la cohorte A uniquement : ALK positif déterminé par le test bSMP (blood somatic mutation profiling assay).
  • Pour la cohorte B uniquement : RET positif détecté par le test bSMP (blood somatic mutation profiling assay).
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 3 x LNS (
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • COHORTE C :
  • Charge mutationnelle bTMB positive, détectée par le test sanguin.
  • Cancer du poumon non à petites cellules épidermoïde ou non épidermoïde de stade IIIB inopérable ou métastatique, naïf de traitement (les patients ayant reçu au stade néoadjuvant ou adjuvant une chimiothérapie, radiothérapie ou chimioradiothérapie à visée curative pour la maladie non métastatique doivent avoir une période sans traitement d’au moins 6 mois jusqu’à l’inclusion dans la cohorte).
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
  • Fonction de la coagulation : International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x LNS ou Taux de Céphaline Activée (TCA) ≤ 1,5 x LNS (les patients prenant un traitement anticoagulant doivent être dans les limites thérapeutiques pendant au moins 1 semaine avant la randomisation).
  • Fonction hépatique : phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques), bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS en cas de syndrome de Gilbert).
  • Fonction ionique : calcium ionisé ≤ 1,5 mmol/L, calcium ≤ 12 mg/dL, calcium corrigé ≤ LNS.
  • Pour les patients recevant du cisplatine, fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.

Critère de non inclusion

  • Métastases du système nerveux central non traitées ou symptomatiques (les patients ayant des métastases cérébrales traitées et/ou asymptomatiques peuvent être autorisés à recevoir le traitement à l'étude en fonction des exigences de chaque cohorte).
  • Affections malignes, autres que le cancer du poumon non à petites cellules, dans les 5 ans précédant la sélection. Les patients ayant des tumeurs malignes présentant un risque négligeable de métastase ou de décès (par ex : taux de survie globale à 5 ans ≥ 90 %), comme le carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome cutané non mélanome, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I sont autorisés.
  • Maladie cardiovasculaire significative (par ex : maladie cardiaque NYHA ≥ 2, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébrale au cours des 3 mois avant la randomisation, arythmies instables ou angor instable).
  • Traitement systémique antérieur pour les cancers du poumon non à petites cellules de stade IIIb ou IV non résécables.
  • Toxicités ou complications non résolues liées à un traitement local ou systémique antérieur reçu pour traiter le cancer avant le début du traitement à l’étude.
  • Tout état concomitant (par ex : maladie telle qu’une infection active nécessitant un traitement avec des antibiotiques en intraveineux ou la présence d’anomalies des résultats de laboratoire) ou antécédent pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude ou l’évaluation des résultats de l’étude.
  • Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Incapacité à avaler un traitement par voie orale.
  • Sérologie VIH positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • COHORTE A et B :
  • Pour les patients de la cohorte A uniquement : mutations de résistance ALK I1171N/S ou G1202R
  • Métastases cérébrales ou maladie leptoméningée symptomatiques ou diagnostiquées avant les examens de sélection (les patients ayant des symptômes ou des signes neurologiques dus à des métastases du SNC et ayant terminé le traitement par irradiation encéphalique totale ou radiochirurgie stéréotaxique au moins 14 jours avant l’inclusion et cliniquement stables sont autorisés).
  • Tout problème gastro-intestinal pouvant affecter l’absorption des médicaments administrés per os (par ex : syndrome de malabsorption ou suites d’une résection intestinale majeure).
  • Trouble de la fonction excrétrice, de la fonction de synthèse du foie ou autres conditions de maladie hépatique décompensée (par ex : coagulopathie, encéphalopathie hépatique, hypoalbuminémie, ascites et hémorragies de varices oesophagiennes), hépatite virale aiguë ou auto-immune active, alcoolique ou autres types d’hépatites aiguës.
  • Bradycardie symptomatique.
  • Co-administration de traitements anticancéreux autres que ceux de la cohorte.
  • Pour la cohorte B uniquement : administration d’inhibiteurs ou d’inducteurs forts du cytochrome P450 3A dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude ou administration d’un inhibiteur ou inducteur du CYP3A (quel que soit son niveau d’activité) pendant la phase 1.
  • Antécédent de transplantation d’organe.
  • Toxicités non revenues à un grade
  • Antécédent d’hypersensibilité à l’un des additifs contenus dans la formulation de l’alectinib.
  • COHORTE C :
  • Métastases du système nerveux central (SNC) du mésencéphale, du pont, du bulbe rachidien ou de la moelle épinière, nécessitant des corticostéroïdes, ayant eu des irradiation stéréotaxique dans les 7 jours ou irradiation encéphalique totale dans les 14 jours précédant la randomisation ou preuve d’une progression entre la fin du traitement du SNC et l’imagerie réalisée lors de la sélection (les patients ayant de nouvelles métastases asymptomatiques du SNC détectées par le scanner de la visite de sélection seront autorisés après avoir reçu un traitement par irradiation et/ou une chirurgie).
  • Activation de l’EGFR ou altération génétique d’ALK détectée via le test sanguin bSMP (les patients ayant des altérations de l’EGFR ou d’ALK dont le potentiel oncogénique est inconnu sont autorisés).
  • Compression de la moelle épinière non entièrement traitée par chirurgie et/ou irradiation ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant au moins les 2 semaines avant la randomisation.
  • Maladie leptoméningée.
  • Douleurs non contrôlées d’origine tumorale. Les patients prenant un traitement antalgique à dose stable au début de l’étude, les patients ayant des lésions symptomatiques pouvant répondre à une radiothérapie palliative (par ex : métastases osseuses ou métastases provoquant une compression de nerfs) traités avant l’inclusion et ayant récupéré des effets des irradiations sont autorisés (un traitement locorégional de lésions métastatiques asymptomatiques dont la croissance pourrait probablement entraîner des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires doit être envisagé, s’il est approprié, avant l’inclusion dans l’étude).
  • Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlé nécessitant des procédures récurrentes de drainage (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs d’un cathéter à demeure sont autorisés.
  • Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (les patients prenant un traitement par dénosumab avant la randomisation pouvant l’interrompre et le remplacer par un bisphosphonate pendant la durée de l’étude sont autorisés).
  • Antécédents de maladie auto-immune (par ex : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite). Les patients ayant des antécédents d’hypothyroïdie d’origine auto-immune traitée par un traitement substitutif et les patients ayant un diabète de type 1 contrôlé traité par insuline sont autorisés. Les patients ayant un eczéma, un psoriasis, une névrodermite ou un vitiligo avec manifestation dermatologique uniquement sont autorisés si les rougeurs couvrent moins de 10 % de la surface du corps, si la maladie est bien contrôlée lors de l’inclusion, ne nécessite que des corticoïdes locaux de faible puissance et s’il n’y a pas eu d’exacerbation aiguë de la pathologie sous-jacente dans les 12 derniers mois nécessitant une PUVA thérapie, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine, des corticoïdes puissants ou oraux.
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée (par ex : bronchiolite oblitérante), pneumopathie médicamenteuse, pneumopathie idiopathique ou signes de pneumonie active détectée sur le scanner pulmonaire de sélection (les patients ayant des antécédents de pneumonie radique dans le champ irradié sont autorisés).
  • Tuberculose active.
  • Infection sévère au cours des 4 semaines précédant la randomisation (par ex : hospitalisation pour complications infectieuses, bactériémie ou pneumonie sévère).
  • Pour les patients recevant du cisplatine : déficience auditive, neuropathie périphérique de grade ≥ 2 selon les critères NCI CTCAE v4.0.
  • Traitement actuel par thérapie antivirale pour le VHB.
  • Traitement par un anticancéreux (par ex : une hormonothérapie) dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Traitement par un autre agent expérimental à visée thérapeutique au cours des 28 jours précédant la randomisation.
  • Antibiothérapie par voie orale ou intraveineuse à visée thérapeutique dans les 2 semaines précédant la randomisation. Les patients ayant reçu une antibiothérapie prophylactique (par exemple pour la prévention d’une infection urinaire ou d’une poussée de bronchopneumopathie chronique obstructive) sont autorisés.
  • Vaccin vivant atténué au cours des 4 semaines précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d’un vaccin vivant atténué au cours de l’étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atézolizumab.
  • Traitement antérieur par agonistes du CD137 ou inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, anticorps thérapeutiques anti-PD1 ou anti-PDL1. Les patients ayant reçu un traitement par anti-CTLA-4 sont autorisés si la dernière dose a été reçue au moins 6 semaines avant la randomisation et si le patient n’a eu aucun antécédent d’effets indésirables reliés à une réaction immune sévère de grade NCI CTCAE ≥ 3.
  • Traitement par des immunostimulants systémiques (par ex : interférons ou interleukine-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la durée la plus longue) avant la randomisation. Un traitement par un vaccin anticancéreux est autorisé.
  • Traitement par des corticoïdes systémiques ou des immunosuppresseurs systémiques (par ex : corticoïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide ou anti-TNF) dans les des 2 semaines précédant la randomisation. Les patients ayant reçu un traitement systémique par immunosuppresseur à faible dose ou à une dose de charge unique (par ex : 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont autorisés. Les patients sous corticostéroïdes ≤ 10mg de prednisone orale ou équivalent pour une bronchopneumopathie chronique obstructive, sous minéralocorticoïdes (par ex : fludrocortisone) pour une hypotension orthostatique ou sous corticoïdes de substitution à faible dose pour une insuffisance corticosurrénalienne sont autorisés.
  • Antécédent de radiothérapie dans les 7 jours précédant la prise initiale de gemcitabine.
  • Intervention chirurgicale majeure autre qu’à visée diagnostique au cours des 28 jours précédant la randomisation ou intervention chirurgicale majeure prévue au cours de l’étude.
  • Antécédents d’allogreffe de moelle osseuse ou de transplantation d’organe solide.
  • Antécédent de réactions sévères allergiques, anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
  • Hypersensibilité connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation de l’atézolizumab.
  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du pémétrexed, de la gemcitabine, du carboplatine, du cisplatine ou d'autres composés contenant du platine.
  • Toute maladie, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l’examen clinique ou anomalie biologique contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental ou pouvant interférer avec l’évaluation des résultats de l’étude ou avec la participation du patient à l’étude.
  • Toute condition ou maladie pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.