Extrait

L’objectif de cet essai est d’évaluer l’efficacité du schéma d’administration de l'association du bévacizumab et de la lomustine, chez des patients ayant un glioblastome en première rechute. Les patients seront répartis de façon aléatoire en quatre groupes de traitement. Les patients du premier groupe recevront des comprimés de lomustine le premier jour et une perfusion de bévacizumab, toutes les deux semaines. Ces traitements seront répétés toutes les six semaines jusqu’à la rechute ou intolérance. Lors de la rechute, les patients recevront le traitement le plus adapté selon l’investigateur. Les patients du second groupe recevront des comprimés de lomustine, une fois toutes les six semaines jusqu’à la rechute. Les patients recevront ensuite des perfusions de bévacizumab, une fois toutes les deux semaines. Ces traitements seront répétés toutes les six semaines jusqu’à la rechute ou intolérance. Les patients du troisième groupe recevront des perfusions de bévacizumab, une fois toutes les deux semaines. Ce traitement sera répété toutes les six semaines, jusqu’à la rechute. Les patients recevront ensuite du bévacizumab selon les mêmes modalités associé à des comprimés de lomustine le premier jour de chaque cure. Ces traitements seront répétés toutes les six semaines jusqu’à la rechute ou intolérance. Les patients du quatrième groupe recevront des comprimés de lomustine, toutes les six semaines. Ce traitement sera répété jusqu’à la rechute ou intolérance. Lors de la rechute, les patients recevront le traitement le plus adapté selon l’investigateur. Au cours de cet essai, des prélèvements de sang et de tumeur seront réalisés ainsi que des évaluations neurocognitives (avant le traitement et à trois mois). Après la fin du traitement à l'étude, les patients seront suivis tous les trois mois. Ces visites de suivi comprendront notamment une évaluation neurocognitive et des questionnaires de qualité de vie.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’un essai de phase 2, randomisé et multicentrique. Les patients sont randomisés en 4 bras de traitement : - Bras A (lomustine et bévacizumab) : Les patients reçoivent de la lomustine PO à J1 et du bévacizumab IV à J1, J15 et J29. Ces traitements sont répétés toutes les 6 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Lors de la progression de la maladie, les patients reçoivent le traitement le plus adapté selon l’investigateur. - Bras B (lomustine puis bévacizumab) : Les patients reçoivent de la lomustine PO à J1, toutes les 6 semaines jusqu’à progression de la maladie. Les patients reçoivent ensuite du bévacizumab IV à J1, J15 et J29. Ces traitements sont répétés toutes les 6 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. - Bras C (bévacizumab puis lomustine et bévacizumab) : Les patients reçoivent du bévacizumab IV à J1, J15 et J29, toutes les 6 semaines, jusqu’à progression de la maladie. Les patients reçoivent ensuite du bévacizumab selon les mêmes modalités et de la lomustine PO à J1. Ces traitements sont répétés toutes les 6 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. - Bras D (lomustine seule / bras contrôle) : Les patients reçoivent de la lomustine PO à J1. Ce traitement est répété toutes les 6 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Lors de la progression de la maladie, les patients reçoivent le traitement le plus adapté selon l’investigateur. Au cours de cet essai, des prélèvements de sang et de tumeur sont réalisés ainsi que des évaluations neurocognitives (avant le traitement et à 3 mois). Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 3 mois. Ces visites de suivi comprennent notamment une évaluation neurocognitive et des questionnaires de qualité de vie (EORTC QLQ-C30 et EORTC-BN20).;

Objectif principal

Evaluer le taux de survie globale à un an.;

Objectif secondaire

Evaluer la survie sans progression (SSP) selon les critères d’évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) (distribution SSP, SSP à 6 mois et 12 mois). Evaluer la distribution de la réponse, le taux de réponse objective, la durée de la réponse (critères RANO) et le type de progression. Evaluer la survie globale à 24 mois. Evaluer le profil de tolérance (CTCAE version 4.0). Evaluer la survie sans détérioration clinique et/ou neurologique, l'utilisation de stéroïdes, la qualité de vie (par les patients et les soignants/parents), et le développement de la détérioration cognitive. Etudier la base moléculaire des gliomes et identifier des biomarqueurs pour faire progresser les avancées dans le dépistage, le diagnostic, le traitement et le suivi avec des résultats cliniques améliorés.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Glioblastome multiforme primitif, confirmé histologiquement.
• Première progression après radiochimiothérapie adjuvante ou concomitante (au moins 3 mois sans traitement pour la radiochimiothérapie concomitante).
• Au moins une lésion mesurable bidimensionnellement, avec des limites nettes à l’IRM, d’un diamètre minimal de 10 mm, visible sur au moins 2 coupes axiales espacées de 5 mm, basée sur une IRM réalisée dans les 2 semaines précédant la randomisation.
• Echantillon biologique disponible (sang ou tumeur).
• Une chirurgie antérieure pour une maladie récurrente est autorisée à condition que cette chirurgie ait confirmée la récurrence, qu’une IRM post-chirurgie soit disponible dans les 48h suivant la chirurgie et que la chirurgie ait été réalisée au moins 2 semaines avant la randomisation et que le patient ait totalement récupéré.
• Site de craniotomie ou de biopsie intracrânienne convenablement soigné, sans drainage ou cellulite, et cranioplastie sous-jacente intacte au moment de la randomisation.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 9,9 g/dL, INR
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 30 mL/min ou protéinémie
• Tests biologiques hépatiques : transaminases
• Etre sous dose stable ou décroissante de stéroïdes depuis 7 jours avant l’IRM initiale.
• Test de grossesse négatif pour les femmes et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Plus d’une ligne de chimiothérapie antérieure (une chimiothérapie à base de témozolomide adjuvante et concomitante, incluant une association avec un autre produit expérimental est considérée comme une première ligne de traitement).
• Autre tumeur, excepté une tumeur traitée avec une intention curative depuis plus de 5 ans avant la randomisation, un carcinome basocellulaire ou à cellules squameuses correctement contrôlé ou un carcinome in situ du col de l’utérus.
• Trouble cardiovasculaire, tel qu’un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’angine instable, une maladie vasculaire significative (par ex un anévrisme aortique nécessitant un acte chirurgical ou une thrombose artérielle périphérique récente) au cours des 6 mois précédant la randomisation, une insuffisance cardiaque de classe 2 à 4 (NYHA), une arythmie cardiaque nécessitant un traitement, un antécédent de crise hypertensive, une encéphalopathie hypertensive ou une hypertension non contrôlée (pression systolique > 150 mmHg et/ou pression diastolique > 100 mmHg).
• Incident hémorragique ou thrombotique, tel qu’une hémorragie récente prouvée à l’IRM cérébrale ; un antécédent ou preuve de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie avec risque de saignement ; une thrombose veineuse ou artérielle ou un antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire de moins de 6 mois avant la randomisation ; un antécédent d’hémorragie pulmonaire ou une hémoptysie de grade ≥ 2 (NCI-CTCAE version 4.0) dans le mois précédant la randomisation ; une utilisation récente ou en cours d’aspirine (> 325 mg/jour) ou d’un autre anti-inflammatoire non stéroïdien avec une activité antiagrégant plaquettaire ou un traitement par dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel ou cilostazol.
• Condition sous-jacente ou antérieure qui pourrait interférer avec le traitement à l’étude, telle qu’un antécédent d’abcès intracrânien au cours des 6 mois précédant la randomisation ; une plaie sérieuse non guérie ; un ulcère de la peau actif ; une fracture osseuse non guérie complètement ; un antécédent d’ulcère gastroduodénal, de fistule abdominale, de fistule non gastro-intestinale, de perforation gastro-intestinale ou d’abcès intra abdominal au cours des 6 mois précédant l’inclusion ; un signe d’infection active nécessitant une hospitalisation ou des antibiotiques au cours des 2 semaines précédant la randomisation ou tout autre maladie interférant avec le suivi.
• Hypersensibilité connue à tout composant de la formulation du bévacizumab ou de la lomustine, au produit à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à un anticorps humanisé ou recombinant.
• Radiothérapie avec une dose supérieure à 65 Gy, radiochirurgie stéréotaxique ou brachythérapie au cours des 3 mois précédant le diagnostic de progression, excepté si la récurrence est prouvée histologiquement.
• Traitement antérieur avec des nitrosourée de moins de 6 semaines.
• Traitement avec un autre agent anticancéreux ou traitement expérimental concomitant ou datant de moins de 30 jours.
• Microbiopsie ou toute autre procédure chirurgicale mineure de moins de 7 jours (la pose d’un cathéter veineux central est autorisée si elle remonte à plus de 2 jours avant le début de l’administration du traitement à l’étude).
• Chirurgie antérieure (liée ou non à la tumeur) ou autre procédure invasive (telle qu’une biopsie ouverte ou un traumatisme significatif), de moins de 4 semaines, ou prévision de la nécessité d’une chirurgie majeure au cours du traitement à l’étude.
• Traitement antérieur par témozolomide de moins de 4 semaines.
• Traitement avec un médicament antiépileptique inducteur enzymatique (EIAED) concomitant ou datant de moins de 2 semaines (les patients nécessitant un traitement anticonvulsif et qui étaient précédemment sous EIAED doivent passer sous non-EIAED au moins 2 semaines avant la randomisation).
• Traitement antérieur par bévacizumab ou par un autre inhibiteur du VEGF ou de la signalisation du récepteur VEGF.
• Participation en cours à une autre étude.
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques.
• Femme enceinte ou allaitant.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fiche dans la base PDQ® de l'U.S. National Cancer Institute (NCI), sur www.cancer.gov
• e-cancer.fr