Étude CA209-848 : étude de phase 2 randomisée comparant l’efficacité et la sécurité d’emploi du nivolumab associé à de l’ipilimumab avec celle du nivolumab seul chez des patients ayant des tumeurs sol...

Update Il y a 2 mois
Reference: RECF3625

Étude CA209-848 : étude de phase 2 randomisée comparant l’efficacité et la sécurité d’emploi du nivolumab associé à de l’ipilimumab avec celle du nivolumab seul chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé ou métastatique avec une charge tumorale mutationnelle élevée.

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Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. La neurotensine est un modulateur de l’effet de la dopamine jouant un rôle dans la régulation de l’activité du pancréas et dans la croissance et la prolifération des cellules. La neurotensine est produite dans le cerveau et dans les cellules endocrines de l’intestin. La quantité de cette hormone dans le sang est finement contrôlée par le corps mais il arrive qu’elle échappe avec son récepteur à ce contrôle. Cette absence de régulation est à l’origine de plusieurs tumeurs. Dans de nombreux cas, les cellules cancéreuses développent une stratégie de protection qui consiste à inhiber le système immunitaire en sécrétant une protéine appelée PD-L1. Cette protéine peut inhiber l’activité des lymphocytes T en interagissant avec la protéine PD-1 localisée à la surface de ces cellules. Le nivolumab est un anticorps ciblant la protéine PD-1 qui, en se fixant à cette dernière, permet d’empêcher l’inactivation des lymphocytes T par les cellules cancéreuses et d’aider le système immunitaire à éliminer ou limiter la prolifération des cellules cancéreuses. Le CTLA4 est un puissant inhibiteur des lymphocytes T. L’ipilimumab bloque le CTLA4 et permet au lymphocytes T4 de continuer à être actives et de s’attaquer aux cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la sécurité d’emploi du nivolumab associé à de l’ipilimumab avec celle du nivolumab seul chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé ou métastatique avec une charge tumorale mutationnelle élevée. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du nivolumab toutes les 2 semaines associé avec de l’ipilimumab toutes les 6 semaines. Le traitement sera répété pour une durée maximale de 24 mois en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du nivolumab, toutes les 4 semaines. En cas de progression de la maladie, les patients recevront le même traitement que le premier groupe. Le traitement sera répété pour une durée maximale de 24 mois en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis tous les 3 mois pendant environ 8 ans.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du nivolumab IV, toutes les 2 semaines en association avec de l’ipilimumab IV, toutes les 6 semaines. Le traitement est répété pour une durée maximale de 24 mois en l’absence de progression ou de toxicités. - Bras B : les patients reçoivent du nivolumab IV, toutes les 4 semaines. En cas de progression de la maladie, les patients reçoivent le même traitement que le bras A. Le traitement est répété pour une durée maximale de 24 mois en l’absence de progression ou de toxicités. Les patients sont suivis tous les 3 mois pendant environ 8 ans.;


Primary objective

Comparer le taux de réponse objective évalué à l’aide des critères RECIST1.1 et des critères RANO chez les patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé ou métastatique avec une charge tumorale mutationnelle tissulaire élevée ou avec une charge tumorale mutationnelle sanguine élevée.;


Secondary objective

Estimer la durée de réponse et le délai de réponse. Évaluer le taux de réponse objective, la durée de réponse et le délai de réponse. Évaluer le taux de réponse objective, la durée de réponse et le délai de réponse. Évaluer le taux de bénéfice clinique. Évaluer la survie sans progression. Évaluer la survie globale. Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance globales.


Inclusion criteria

  • Âge ≥ 12 ans.
  • Tumeur solide non résécable, métastatique ou réfractaire avec une charge tumorale mutationnelle élevée.
  • Réception d’au moins une précédente ligne de traitement incluant les standards de soin s’il en existe.
  • Disponibilité d’un bloc de tissu tumoral fixé au formol et enrobé de paraffine ou des lames de tissu tumoral non colorées datant de moins de 6 mois avant le recrutement du patient.
  • Résultats du biomarqueur TMB-H sanguin et du TMB-H tissulaire analysés pour identifier les patients éligibles avant la randomisation. TMB tissulaire ou un TMB sanguin ≥ 10 mutations/mégabase. De précédents résultats de TMB-H analysés par la méthode F1CDx (pour le TMB tissulaire) ou par la méthode de la Foundation Medicine (pour le TMB sanguin) sont acceptés.
  • Maladie mesurable pour l’évaluation de la réponse tumorale selon les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides autres que le système nerveux central, et selon les critères RANO pour une tumeur primitive du système nerveux central.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS) pour les patients > 16 ans ayant une tumeur solide.
  • Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Métastases cérébrales ou leptoméningées actives à l’exception des métastases cérébrales traitées et en l’absence de signe de progression visible sur IRM cérébrale au moins 4 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude, traitement par corticostéroïdes systémiques à doses immunosuppressives (> 10mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type 1, une hypothyroïdie nécessitant seulement un traitement hormonal de substitution, des troubles cutanés (ex : vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou affection à faible risque de récurrence en l’absence de facteurs déclencheurs externes peuvent être inclus.
  • Troubles médicaux sérieux ou non contrôlés.
  • Mélanome, cancer du poumon non à petites cellules, carcinome rénal, hémopathie maligne comme site primaire.
  • Antécédent de cancer actif dans les 3 ans précédant le début de l’étude à l’exception des cancers locaux curables apparemment guéris ou réséqués avec succès tels que cancer cutané basocellulaire ou spinocellulaire, cancer superficiel de la vessie ou cancer gastrique, ou les carcinomes in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein.
  • Condition nécessitant des corticostéroïdes systémiques à dose > 10 mg/j de prednisone ou équivalent pour les adultes, ou > 0,25 mg/j de prednisone ou équivalent pour les adolescents, ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant le début du traitement de l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques, de même qu’un traitement de substitution surrénalien par stéroïdes à dose > 10 mg/j de prednisone ou équivalent pour les adultes ou à dose > 0,25 mg/j de prednisone ou équivalent pour les adolescents sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
  • Traitements antérieurs par un anticorps anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ou n’importe quel autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de ces points de contrôle des cellules T.
  • Traitement par chimiothérapie, radiothérapie, agents biologiques contre le cancer, ou traitement expérimental dans les 28 jours précédant la première administration du traitement de l’étude ou 12 semaines après la fin de la radiothérapie pour les tumeurs primitives du système nerveux central. Les patients ayant reçu des traitements cytotoxiques ou expérimentaux moins de 4 semaines avant la randomisation avec des toxicités liées à ces traitements résolues à un grade 1 (selon NCI CTCAE version 5) sont autorisés.
  • Traitement à base de plantes (ex : complément à base de plante ou médecine chinoise traditionnelle) pour contribuer à l’état de santé général ou pour traiter la maladie dans les 2 semaines précédant la randomisation/début du traitement de l’étude.
  • Vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédents le début du traitement de l’étude.
  • Toutes les toxicités attribuées aux traitements anti-cancéreux antérieurs autres que l’alopécie et la fatigue revenues à un grade 1 (NCI CTCAE version 5) avant le début du traitement de l’étude. Les patients ayant des toxicités pour lesquelles une résolution n’est pas attendue et qui laisseront des séquelles sur le long terme telles qu’une neuropathie après une thérapie à base de platine sont autorisés.
  • Hypersensibilité connue à des anticorps monoclonaux.
  • Hypersensibilité connue à l’un des composants du médicament à l’étude.
  • Incapacité du patient à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude.
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.