Étude AG-221-AML-004 : étude de phase 3 randomisée comparant l’efficacité et la sécurité de l’AG-221 (CC 90007) aux traitements standards chez des patients âgés ayant une leucémie myéloïde aiguë à un ...

Mise à jour : Il y a 4 ans
Référence : RECF3135

Étude AG-221-AML-004 : étude de phase 3 randomisée comparant l’efficacité et la sécurité de l’AG-221 (CC 90007) aux traitements standards chez des patients âgés ayant une leucémie myéloïde aiguë à un stade avancé et avec une mutation de l’isocitrate déshydrogénase 2.

Femme et Homme | 60 ans et plus

Extrait

La leucémie myéloïde aiguë est commune chez des personnes âgées. 15% des patients avec cette maladie présentent une mutation dans l’enzyme isocitrate déshydrogénase 2. Le pronostic après la chimiothérapie de première ligne est très défavorable et beaucoup de patients n’arrivent pas à être en rémission ou ont des rechutes. Actuellement il n’existe pas un traitement standard pour la leucémie myéloïde chronique récurrente ou réfractoire, donc il y a un besoin de nouvelles thérapies pour traiter cette maladie. L’AG-221 bloque les mutations de l’enzyme isocitrate déshydrogénase 2 et pourrait être utilisé comme traitement de la leucémie myéloïde aiguë. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la sécurité de l’AG-221 aux traitements standards chez des patients âgés ayant une leucémie myéloïde aiguë à un stade avancé et avec une mutation de l’isocitrate déshydrogénase. Les patients seront répartis en deux groupes de façon aléatoire : Les patients du premier groupe recevront de l’AG-221 par voie orale une fois par jour en continu pendant des cures de 28 jours pendant 4 mois plus des soins standards BSC (traitement avec de l’hydroxyurée pour la leucocytose et/ou le syndrome de différenciation, des anti-infectieux, des antalgiques, des antiémétiques, des antipyrétiques, des transfusions sanguines et des apports nutritionnels). Les patients du deuxième groupe recevront d’autres traitements standards lors de cures de 28 jours en continu, parmi les suivants : BSC (comme décrit ci-dessus), azacitidine sous-cutanée pendant 7 jours plus BSC, LDAC (cytarabine à faible dose sous-cutanée deux fois par jour pendant 10 jours plus BSC), IDAC (cytarabine à dose intermédiaire intraveineuse de 3 à 6 jours plus BSC). Les patients seront suivis par des examens cliniques, cardiologiques et biologiques (prélèvements de sang et d’urine, des aspirations de la moelle osseuse et/ou des biopsies, des analyses du sang périphérique et des analyses génétiques). Les patients seront suivis pendant deux ans après la fin du traitement.


Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en deux bras : - Bras A : les patients reçoivent de l’AG-221 PO une fois par jour en continu pendant des cures de 28 jours pendant 4 mois plus des soins standards BSC (traitement avec de l’hydroxyurée pour la leucocytose et/ou le syndrome de différenciation, des anti-infectieux, des antalgiques, des antiémétiques, des antipyrétiques, des transfusions sanguines et des apports nutritionnels). - Bras B : les patients reçoivent des cures de 28 jours en continu d’autres traitements standards parmi les suivants ; soins standards BSC, azacitidine SC pendant 7 jours plus BSC, LDAC (cytarabine à faible dose SC deux fois par jour pendant 10 jours plus BSC), IDAC (cytarabine à dose intermédiaire IV de 3 à 6 jours plus BSC). Les patients sont suivis par des examens cliniques, cardiologiques (ECG) et biologiques (aspirations de la moelle osseuse et/ou des biopsies, des analyses du sang périphérique et des analyses génétiques). Les patients sont suivis pendant deux ans après la fin du traitement.;


Objectif principal

Évaluer la survie globale jusqu’à 28 mois.;


Objectif secondaire

Évaluer le taux de réponse globale jusqu’à 28 mois. Évaluer la survie sans événements jusqu’à 28 mois. Évaluer la durée de la réponse jusqu’à 28 mois selon les critères IWG AML. Évaluer le temps de réponse jusqu’à 28 mois selon les critères IWG AML. Évaluer le taux de mortalité quelle que soit la cause pendant le traitement à J30 et J60. Évaluer la survie à un an. Évaluer le taux de rémission globale à 28 mois selon les critères IWG AML. Évaluer le taux de rémission complète à 28 mois selon les critères IWG AML. Évaluer le taux d’amélioration hématologique selon les critères IWG AML. Évaluer le taux de greffes de cellules souches hématopoïétiques jusqu’à 28 mois. Évaluer le délai d’arrêt du traitement pour un critère de réponse ou le décès du patient. Évaluer les événements indésirables jusqu’à 28 mois. Évaluer la qualité de vie des patients par des questionnaires QLQ-C30 et EQ-5D-5L.


Critère d'inclusion

  • Age ≥ 60 ans.
  • Leucémie myéloïde aiguë primaire ou secondaire (progression des syndromes myélodysplasiques ou des néoplasmes myéloprolifératifs) selon la classification OMS.
  • Maladie réfractoire ou récurrente après une thérapie intensive ou de basse intensité de deuxième ou troisième ligne pour une leucémie myéloïde aiguë.
  • Mutations du gène IDH2 (testés par l’essai Abbot Real Time IDH2) dans les échantillons des aspirations de la moelle osseuse et du sang périphérique et confirmées comme positives.
  • Patient traité par une thérapie de leucémie myéloïde aiguë de deuxième ou troisième ligne. Pour les patients ayant une leucémie myéloïde aiguë secondaire à un syndrome myélodysplasique à haut risque précédemment traité avec un agent hypométhylant (azacitidine ou décitabine) ; la thérapie hypométhylante peut être considérée comme une ligne de traitement s’il y a une progression de la maladie vers une leucémie myéloïde aiguë pendant ou juste après la thérapie hypométhylante.
  • Indice de performance
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (à exception du syndrome de Gilbert ou du foie affecté par la leucémie), transaminases ≤ 3 x LNS.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine > 30 mL/min (formule MDRD).
  • Patient éligible et disposé à recevoir l’option de traitement standard (Bras B). Les patients avec des encéphalopathies dégénératives et toxiques, particulièrement après l’utilisation du méthotrexate ou le traitement avec des rayons ionisants ne doivent pas recevoir de la cytarabine).
  • Patient capable et disposé à respecter les visites de l’étude et de se conformer aux contraintes du protocole.
  • Test de grossesse négatif.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer durant l’étude et au moins 4 mois après la fin du traitement (6 mois après la dernière dose si le traitement est par cytarabine).
  • Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

  • Leucémie promyélocytaire aiguë suspectée ou prouvée basée sur la morphologie, l’immunophénotypage, les essais moléculaires ou le caryotype.
  • Leucémie myéloïde aiguë secondaire à une leucémie myélogène chronique.
  • Leucémie du système nerveux central suspectée ou confirmée. Évaluation du liquide cérébro-spinal requise seulement si on suspect pendant la période de sélection que le système nerveux central est affecté par la leucémie.
  • Complications graves de la leucémie qui menacent la vie du patient comme des hémorragies, une pneumonie avec hypoxie ou choc et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.
  • Infection virale, bactérienne ou fongique systémique active et non-contrôlée.
  • Dysphagie, syndrome de l’intestin court, gastroparèse ou d’autres conditions qui limitent l’ingestion ou l’absorption gastrointestinale des médicaments administrés par voie orale.
  • Hypertension non-contrôlée.
  • Maladie cardiaque active significative dans les 6 mois avant le début du traitement, incluse une insuffisance cardiaque NHYA de classe 3 ou 4, un syndrome aigu coronarien et/ou une hémiplégie, une fraction d’éjection ventriculaire gauche
  • Antécédent de cancer autre qu’un syndrome myélodysplasique, une néoplasie myéloproliférative ou une leucémie myéloïde aiguë, au moins que le patient soit en rémission pour plus d’un an avant le début du traitement de l’étude. Les antécédents des conditions suivantes sont acceptés : un carcinome cellulaire basal ou squameux de la peau, un carcinome cervical in situ, un carcinome du sein in situ, diagnostic fortuit histologique de cancer de la prostate (T1a ou T1b).
  • Traitement avec des médicaments qui prolongent l’intervalle QT au moins que le patient puisse changer à autres médications au moins 5 demi-vies avant le début du traitement de l’étude.
  • Intervalle QTc (correction de Fridericia) ≥ 450 ms ou autres facteurs qui augmentent le risque de prolongation QT ou des arythmies (insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédent familial de syndrome de l’intervalle QT long) au moment de la sélection.
  • Hypersensibilité à un des composés des traitements de l’étude.
  • Traitement précédent avec un agent ciblant la mutation IDH2.
  • Traitement par radiothérapie ou thérapie anti-cancéreuse systémique dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude. L’hydroxyurée est permise avant le début du traitement de l’étude pour le contrôle de la leucocytose mais l’hydroxyurée ne doit pas être administrée dans les 72h avant ou après l’administration d’azacitidine.
  • Traitement avec des médicaments expérimentaux ou non-cytotoxiques dans les derniers 14 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant le début du traitement de l’étude.
  • Greffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 2 mois avant le début du traitement de l’étude ou thérapie par des immunosuppresseurs après une greffe de cellules souches hématopoïétiques au moment de la sélection, ou avec une réaction du greffon contre l’hôte cliniquement significative. L’utilisation d’une dose stable d’un stéroïde orale post-greffe et/ou des stéroïdes topiques pour une réaction du greffon contre l’hôte cutanée est permise.
  • Toxicité non-hématologique des thérapies précédentes persistante ou cliniquement significative.
  • Patient sous traitement avec des médicament sensibles à être des substrats du CYP qui ont une marge thérapeutique étroite sont exclus de l’étude au moins que le patient peut changer la médication au moins 5 demi-vies avant le début du traitement de l’étude : paclitaxel et docétaxel (CYP2C8), phénytoïne (CYP2C9), S-méphénytoïne (CYP2C19), thioridazine (CYP2D6), théophylline and tizanidine (CYP1A2).
  • Patient sous traitement avec la rosuvastatine doit être exclu de l’étude sauf s’il peut changer la médication au moins 5 demi-vies avant le début du traitement de l’étude.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
  • Patient avec une condition médicale, anormalité d’un test de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêche le patient de participer à l’étude.
  • Patient avec une anormalité biologique qui peut le mettre en situation de risque inacceptable s’il participe à l’étude.
  • Patient avec des conditions qui compromettent la capacité d’interpréter les données de l’étude.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.