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Un lymphome est un cancer du système lymphatique, le principal élément du système immunitaire de l'organisme. C'est une maladie qui implique des cellules de la famille des globules blancs, appelées lymphocytes. Un lymphome hodgkinien apparaît lorsqu'un lymphocyte initialement normal se transforme, puis se multiplie de façon incontrôlée en formant un amas de cellules anormales qu'on appelle une tumeur cancéreuse. Le lymphome hodgkinien est un cancer relativement peu fréquent. On estime à 1880 le nombre de nouveaux cas diagnostiqués en France en 2012, ce qui représente environ 0,5 % de l'ensemble des cancers et 10 % de l'ensemble des lymphomes. En raison de sa grande sensibilité aux traitements par chimiothérapie et par radiothérapie, le lymphome hodgkinien peut être guéri dans plus de 80 % des cas. En cas de rechute il peut être envisagé de réaliser une autogreffe. La préparation à l’autogreffe implique un traitement dit d’induction. L’objectif de cet essai est d’étudier dans une première phase la tolérance du brentuximab védotine (BV) et d’évaluer la dose recommandée pour la 2ème phase chez des patients ayant un lymphome de Hodgkin traités par chimiothérapie éligibles à une autogreffe. Pour la seconde phase, l’objectif est d’étudier l’efficacité et de continuer à évaluer la tolérance de la dose sélectionnée pendant la première phase. Les patients recevront un traitement associant le BV et une chimiothérapie dite ICE associant l’ifosfamide, le carboplatine et l’étoposide. Ce traitement sera administré toutes les 3 semaines jusqu’à 3 cires et sera suivi d’une cure de BV seul. Les patients feront les évaluations suivantes : - A l’inclusion, au jour 1 et à la fin du traitement : examen clinique, analyses biochimiques et hématologiques, événements indésirables, évaluation des traitements concomitants et de la fonction pulmonaire et cardiaque. - L’évaluation de la séropositive pour VIH, hépatite B et C et le test de grossesse et l’examen radiologique (scanner PET/CT (PET0)) seront déterminés à l’inclusion seulement. Les écographies cervicale, thoracique, abdominale et pelvienne seront faites à l’inclusion et à la fin du traitement. - A la 2ème cure (entre le jour 16 et 20), un examen radiologique (scanner PET / CT (PET2)) sera réalisé et répété à la fin du traitement, (PET/CT (PET 4)) Le traitement de l'étude s'achèvera 30 jours après la dernière dose de BV et les patients recevront une greffe de moelle osseuse selon les procédures de chaque centre.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1/2 de faisabilité et multicentrique. Pendant la phase 1, les patients reçoivent 3 cures de l’association du brentuximab védotine (BV) et de la chimiothérapie de type ICE (ifosfamide, carboplatine et étoposide), administrées toutes les 3 semaines, suivies d’une cure de BV seul. Cette phase se déroule selon un schéma d’escalade de dose avec 3 à 6 patients par paliers de dose testée de BV. Pendant la phase 2, les patients reçoivent 3 cures de BV et ICE toutes les 3 semaines, suivies d’une cure de BV seul. La dose administrée de BV est celle déterminée pendant la phase 1. Les patients font les évaluations suivantes : - A l’inclusion, au jour 1 et à la fin du traitement : examen clinique, numération globulaire, tests biochimiques, événements indésirables, évaluation des traitements concomitants et de la fonction pulmonaire et cardiaque. - Les écographies cervicale, thoracique, abdominale et pelvienne sont faites à l’inclusion et à la fin du traitement. - Les sérologies VIH, VHB et VHC, le test de grossesse et le PET/CT (PET0) sont déterminés à l’inclusion seulement. - Entre C2J16 et C2J20 le PET / CT (PET2) est réalisé. A la fin du traitement, le PET/CT (PET 4) est réalisé. Le traitement de l'étude s'achève 30 jours après la dernière dose de BV et les patients reçoivent une greffe selon les procédures de chaque centre.;

Primary objective

Pour la phase 1 : Déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandée pour la phase 2 du BV. Pour la phase 2 : Évaluer l'efficacité du BV chez les patients traités par ICE en premier traitement de rattrapage (établir la fraction de patients répondeurs – réponse métabolique complète) selon l'évaluation du centre par la classification de Lugano après la seconde cure.;

Secondary objective

Pour la phase 1 : Caractériser la sécurité d'emploi et la tolérance du BV chez les patients traités par ICE. Évaluer l'activité anti-tumorale préliminaire du BV chez les patients traités par ICE. Pour la phase 2 : Évaluer le taux de réponse globale (Réponse Complète et Réponse Partielle) après 3 cures de BV et ICE et une cure de BV. Évaluer le profil de toxicité du BV chez les patients traités par ICE. Évaluer la récupération hématologique après chaque cure de BV et ICE. Evaluer les capacités de collecte de cellules souches périphériques après BV chez les patients traités par ICE. Evaluer le taux de patients éligibles à une simple ou double autogreffe en situation de réponse (RC et RP). Évaluer le nombre de patients avec PET4 négative si la PET2 est positive. Évaluer la survie sans progression et la survie globale selon ce schéma thérapeutique. Identifier des facteurs prédictifs de réponse, de survie sans progression et de survie globale.

Inclusion criteria

• Âge ≥ 18 ans et ≤ 65 ans.
• Lymphome hodgkinien CD30+ confirmé histologiquement (revue centralisée de la pathologie ; résultats non requis pour inclure le patient dans l'étude), réfractaire à la première ligne de chimiothérapie ou en première rechute après un protocole de polychimiothérapie (ex : ABVD ou BEACOPP escaladé).
• Maladie évaluable définie par au moins un ganglion ou une lésion tumorale sur CT scan > 1,5 cm.
• TEP-FDG / CT réalisés à la rechute et positive.
• Absence de dysfonctionnement organique majeur, en dehors de ceux associés au lymphome de Hodgkin.
• Fonctions cardiaque et pulmonaire normales pour l'autogreffe.
• Éligibilité à la chimiothérapie à forte dose et à l'autogreffe de cellules souches de sang périphérique.
• Résolution des toxicités de la thérapie de première ligne.
• Fonction Hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L (sauf en cas d'infiltration diffuse de la moelle osseuse liée au lymphome de Hodgkin), plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine totale
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 60 mL/min (formule de Cockcroft & Gault).
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Espérance de vie > 3 mois sous traitement.
• Patient capable de respecter le calendrier des visites de l'étude et les autres exigences du protocole.
• Test sanguin de grossesse négatif 4 jours avant l'initiation du médicament de l'étude.
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer et hommes jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.
• Patiente ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de sélection ou ayant subi une intervention chirurgicale de stérilisation.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Neuropathie motrice ou sensorielle périphérique de grade ≥ 2.
• Antécédent d'un autre cancer, sauf si le patient n'a pas présenté la maladie depuis un intervalle ≥ 3 ans (à l'exception du cancer de la peau autre qu’un mélanome, du mélanome entièrement réséqué de stade pT1 selon la classification TNM ou du carcinome in situ du col de l'utérus).
• Atteinte cérébrale ou méningée connue, incluant les signes ou symptômes de Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive.
• Toute infection virale, bactérienne ou fongique systémique active requérant une antibiothérapie systémique dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive (Ag HBs détectable ou présence d’Ac HBc sans Ac HBs détectables).
• Infection VHC active connue ou suspectée.
• Angor instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA II, III, IV), infarctus du myocarde ≤ 2 ans avant la première administration du médicament de l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée, angor ou signe électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalie active du système de conduction.
• Signe récent d'accident vasculaire cérébral ≤ 6 mois avant l'initiation du médicament de l'étude (dans les 6 mois précédant la première dose du médicament de l'étude).
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche
• Altération sévère de la fonction pulmonaire définie par une spirométrie et une DLCO inférieure ou égale à 50% de la N prédite et/ou SpO2 inférieure ou égale à 90% au repos en air ambiant.
• Tout trouble actif (aigu ou chronique) ou non contrôlé entravant la capacité d'évaluer le patient ou celle du patient d'achever l'étude.
• Affection non maligne non contrôlée ou dont le contrôle pourrait être compromis par le médicament de l'étude, telle qu'une hypertension sévère non contrôlée par un traitement médical et des anomalies de la thyroïde lorsque la fonction thyroïdienne ne peut être maintenue dans les limites de la normale.
• Affection psychiatrique qui exclurait l'observance du traitement.
• Toute chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie expérimentale pour le traitement du lymphome dans les 28 jours précédant le jour 1 de la cure 1 (C1J1).
• Patient ayant été traité en première ligne par brentuximab védotine seul ou en association.
• Patients ayant reçu une radiothérapie dans les 8 semaines précédant le C1J1.
• Patients ayant une affection psychiatrique qui exclurait l'observance du traitement.
• Hypersensibilité connue aux protéines recombinantes, aux protéines murines ou à tout autre excipient contenu dans la formulation du brentuximab védotine.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.