Extrait

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. De nombreuses cellules du cancer du sein ont des récepteurs d’oestrogènes ou de progestérone, ou aussi des récepteurs pour une protéine appelée HER2. Le cancer du sein triple négatif est formé de cellules qui n’ont aucun de ces récepteurs. Vu l’absence de ces récepteurs, on considère que le cancer du sein triple négatif est un type distinct de cancer du sein avec ses propres options de traitement. Le traitement de référence actuel est une chimiothérapie (médicaments anticancéreux), en particulier le paclitaxel administré une fois par semaine, en traitement de 1ère intention. Les immunothérapies ont pour but de restaurer l’activité anti tumorale des cellules immunitaires du patient pour lutter contre les cancers. On retrouve par exemple l’atézolizumab qui est déjà commercialisé pour d’autres indications, dont le cancer du poumon. L’objectif de cette étude est de déterminer dans un premier temps si l’ajout de cobimetinib, un médicament d’immunothérapie, au traitement standard par paclitaxel, a un effet sur la survie des patients ayant un cancer du sein triple négatif, puis dans un deuxième temps, de déterminer le taux de réponse globale confirmée avec 2 stratégies thérapeutiques incluant le cobimetinib. Les patients seront répartis en 3 groupes : Groupe 1 Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 sous-groupes : Les patients du premier sous-groupe recevront du cobimetinib par voie orale (PO) une fois par jour du 3ème au 23ème jour et du paclitaxel en perfusion intraveineuse (IV) chaque semaine, de chaque cure. Les patients du deuxième sous-groupe recevront un placebo PO une fois par jour du 3ème au 23ème jour et du paclitaxel en perfusion IV toutes les 2 semaines, de chaque cure. Dans les 2 groupes, le traitement sera répété pour des cures de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou C. Groupe 2 Les patients recevront du cobimetinib PO une fois par jour du 3ème au 23ème jour, du paclitaxel en perfusion IV chaque semaine et de l’atézolizumab en perfusion IV toutes les 2 semaines, de chaque cure. Ce traitement sera répété pour des cures de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance. Groupe 3 Les patients recevront du cobimetinib PO une fois par jour du 3ème au 23ème jour, du nab-paclitaxel en perfusion IV chaque semaine et de l’atézolizumab en perfusion IV toutes les 2 semaines, de chaque cure. Ce traitement sera répété pour des cures de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance. Les patients seront suivis selon les procédures standards de chaque centre.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude est divisée en 3 cohortes : Cohorte 1 Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du cobimetinib PO une fois par jour de J3 à J23 et du paclitaxel en perfusion IV chaque semaine, de chaque cure. - Bras B (contrôle) : les patients reçoivent un placebo PO une fois par jour de J3 à J23 et du paclitaxel en perfusion IV toutes les 2 semaines, de chaque cure. Dans les 2 bras, le traitement est répété pour des cures de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Cohorte 2 Les patients reçoivent du cobimetinib PO une fois par jour de J3 à J23, du paclitaxel en perfusion IV chaque semaine et de l’atézolizumab en perfusion IV toutes les 2 semaines, de chaque cure. Ce traitement est répété pour des cures de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Cohorte 3 Les patients reçoivent du cobimetinib PO une fois par jour de J3 à J23, du nab-paclitaxel en perfusion IV chaque semaine et de l’atézolizumab en perfusion IV toutes les 2 semaines, de chaque cure. Ce traitement est répété pour des cures de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients sont suivis selon les procédures standards de chaque centre.;

Objectif principal

Cohorte 1 : déterminer la survie sans progression (RECIST v1.1). Cohortes 2 et 3 : déterminer le pourcentage de patients avec une réponse globale confirmée (réponse partielle ou réponse complète) (RECIST v1.1).;

Objectif secondaire

Déterminer la survie globale. Déterminer la durée de la réponse (RECIST v1.1). Déterminer le pourcentage de patients avec une réponse globale non confirmée (réponse partielle ou réponse complète non confirmée) (RECIST v1.1). Déterminer le pourcentage de patients avec des évènements indésirables. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du cobimetinib, du paclitacel, de l’atézolizumab et du nab-paclitaxel (Cmax, Cmin, AUC). Cohorte 1 : Déterminer le pourcentage de patients avec une réponse globale confirmée (RECIST v1.1). Cohortes 2 et 3 : Déterminer la survie sans progression (RECIST v1.1).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome du sein confirmé histologiquement, récepteur aux oestrogènes (RE) négatif, récepteur de progestérone (RP) négatif et récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif, avec une maladie métastatique ou localement avancée ; maladie mesurable (RECIST V1.1) et dont aucune intention de résection comme traitement curatif n’est possible.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique dans les 2 semaines précédant l’administration de la 1ère dose du traitement à l’étude : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique dans les 2 semaines précédant l’administration de la 1ère dose du traitement à l’étude : albumine ≥ 2,5 g/dL, bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques documentées, phosphatase alcaline ≤ 3 x LNS ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques ou osseuses documentées.
• Fonction rénale : créatine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatine ≥ 40 mL/min.
• Fonction cardiaque : FEVG > 50%.
• Méthode de contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales (symptomatiques ou asymptomatiques) non traitées antérieurement, progressives ou nécessitant une thérapie (radiothérapie, chirurgie ou stéroïdes) pour contrôler les symptômes des métastases cérébrales dans le mois précédant la première dose du traitement à l’étude.
• Autre maladie maligne antérieure ou en cours qui pourrait interférer avec l’interprétation de la pharmacodynamie ou l’efficacité de l’étude.
• Antécédent de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif ; intervalle QT corrigé > 480 millisecondes (moyenne des mesures d’un triple dépistage).
• Antécédent ou signes de pathologie rétinienne à l’examen ophtalmologique qui pourrait être considéré comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine/choriorétinopathie séreuse centrale, occlusion veineuse rétinienne ou dégénérescence maculaire néovasculaire.
• Infection active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse lors de la 1ère cure.
• Hypersensibilité antérieure au paclitaxel ou autres produits contenus dans le Cremophor® EL ou au nab-paclitaxel et autres excipients.
• Toute chimiothérapie et thérapie hormonale ou ciblée antérieures pour tout cancer localisé à un stade avancé ou cancer du sein triple négatif métastatique inopérable.
• Thérapie anticancéreuse systémique dans les 3 semaines précédant l’administration du traitement à l’étude.
• Traitement par radiothérapie dans le mois précédant l’administration du traitement à l’étude.
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique significative dans le mois précédant l’administration du traitement à l’étude ; anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure durant le traitement à l’étude.
• Exposition antérieure à un traitement expérimental ciblant la voie Raf, MEK ou des MAP kinases.
• Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5 doivent être évités (cobimetinib métabolisé par les cytochromes P3A4 hépatiques).
• Maladie médicale sérieuse non contrôlée ou maladie psychiatrique.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Pour les cohortes 2 et 3 seulement (spécifique à l’atézolizumab) :
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonie), pneumonie induite par un médicament, pneumonie organisée (bronchiolite oblitérante, pneumonie organisatrice cryptogénique) ou manifestation d'une pneumonite active lors d'un examen de tomodensitométrie thoracique (CT scan).
• Antécédent de maladie auto-immune.
• Tuberculose active.
• Hypersensibilité connue ou allergie aux produits biopharmaceutiques produits dans des cellules d'ovaire de hamster chinois ou dans tout composant de la formulation de l'atézolizumab.
• Antécédents de réactions allergiques sévères, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité à des anticorps chimères ou humanisés ou à des protéines de fusion.
• Antécédent de transplantation de cellules souches allogénique ou d’organe solide.
• Traitement préalable par des agonistes CD137 ou des thérapies d’inhibiteurs de point de contrôle immunitaires, incluant les anticorps anti-CTLA-4, les anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
• Traitement par des agents immunostimulants systémiques (incluant mais non limités aux interférons ou à l’IL-2 dans les 4 semaines (ou 5 demi-vies du médicament selon la valeur la plus courte) précédant la randomisation.
• Traitement par corticostéroïdes systémiques ou médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant la randomisation, ou anticipation de la nécessité d’un traitement immunosuppresseur systémique durant l’étude.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation ou l'anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué soit requis pendant l’étude.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov