Extrait

Le mélanome est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules de la peau : les mélanocytes. Un changement de la couleur, de la taille ou de la forme d’un grain de beauté est souvent le premier signe de la présence d’un mélanome cutané. La radiothérapie stéréotaxique présente une bonne tolérance et un taux de contrôle local comparable à celui de la chirurgie. De plus, cette technique peut améliorer le contrôle de la maladie métastatique jusqu’à 25 % à 3 ans et permet également d’augmenter la réponse immunitaire antitumorale. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’une radiothérapie stéréotaxique associée à du nivolumab et de l’ipilimumab chez des patients ayant un mélanome métastatique. L’étude se déroulera en 2 étapes : Lors de la première étape, les patients seront répartis en 3 groupes selon la localisation de la métastase irradiée (foie, poumon ou os). Tous les patients recevront du nivolumab et de l’ipilimumab toutes les 3 semaines pendant 10 semaines puis toutes les 2 semaines, associés à une radiothérapie tous les 2 jours avec un total de 1, 3 ou 5 séances. Le traitement sera répété jusqu’à 1 an maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Lors de la deuxième étape, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du 1er groupe recevront du nivolumab et de l’ipilimumab toutes les 3 semaines pendant 10 semaines puis toutes les 2 semaines. Le traitement sera répété jusqu’à 1 an maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du nivolumab et de l’ipilimumab toutes les 3 semaines pendant 10 semaines puis toutes les 2 semaines, associés à une radiothérapie à la dose recommandée établie lors de la première étape. Le traitement sera répété pendant 1 an maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus à 30, 60 et 100 jours après la fin du traitement à l’étude pour un suivi de sécurité et toutes les 12 semaines jusqu’à 2 ans après le début du traitement à l’étude pour un suivi de la progression tumorale.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 non randomisée et multicentrique. L’étude comprend 2 phases : Phase 1 : les patients sont répartis en 3 cohortes selon la localisation de la métastase irradiée (foie, poumon ou os). Tous les patients reçoivent du nivolumab IV et de l’ipilimumab IV toutes les 3 semaines pendant 10 semaines puis toutes les 2 semaines en association avec une radiothérapie administrée selon un schéma d’escalade de dose tous les 2 jours avec un total de 1, 3 ou 5 fractions. Le traitement est répété jusqu’à 1 an maximum en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Phase 2 : les patients sont randomisés en 2 bras. - Bras 2A (contrôle) : les patients reçoivent du nivolumab en IV et de l’ipilimumab en IV toutes les 3 semaines pendant 10 semaines puis toutes les 2 semaines. Le traitement est répété jusqu’à 1 an maximum en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités - Bras 2B (expérimental) : les patients reçoivent du nivolumab en IV et de l’ipilimumab en IV toutes les 3 semaines pendant 10 semaines puis toutes les 2 semaines en association avec une radiothérapie à la dose recommandée établie lors de la phase 1. Le traitement est répété pendant 1 an maximum en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont revus à 30, 60 et 100 jours après la fin du traitement à l’étude pour un suivi de sécurité et toutes les 12 semaines jusqu’à 2 ans après le début du traitement à l’étude pour un suivi de la progression tumorale.;

Objectif principal

PHASE 1 : déterminer la dose biologique optimale de la radiothérapie stéréotaxique personnalisée. PHASE 2 : évaluer l’activité.;

Objectif secondaire

Évaluer le mécanisme immunologique de l’effet abscopal avant et après le traitement. PHASE 1 : évaluer la tolérance et l’activité des différentes doses de radiothérapie stéréotaxique personnalisée. PHASE 2 : Évaluer la survie sans progression. Évaluer la survie globale. Évaluer la survie sans progression et la survie globale selon le statut BRAF. Évaluer le taux de réponses objectives sur les lésions irradiées et non irradiées selon les critères RECIST v1.1. Évaluer la sécurité et la tolérance de l’association.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Mélanome métastatique et/ou non résécable confirmé histologiquement de stade IIIc ou IV, M1a-c selon la classification AJCC 8e édition (par ex : mélanome muqueux sans maladie intracrânienne active).
• Expression tumorale de PD-L1
• Statut de mutation BRAFV600 connu.
• Lésion métastatique localisée au niveau du foie, du poumon ou des os et éligible à une radiothérapie stéréotaxique.
• Au moins deux lésions dont une pouvant être irradiée et l’autre servant de contrôle, préférentiellement mesurables selon les critères RECIST v1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction hématologique : leucocytes ≥ 2 x 109/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 3 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques), bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (ou
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %.
• Fonction respiratoire : saturation en oxygène > 90 %.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 23 semaines (pour les femmes) ou 31 semaines (pour les hommes) après la fin du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Mélanome uvéal.
• Métastases intracrâniennes actives et/ou symptomatiques (dont méningite mélanomateuse).
• Toute pathologie nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude. Les patients sous corticostéroïdes inhalés ou topiques ou traitement substitutif surrénalien à des doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
• Affection auto-immune active, connue ou suspectée (par ex : sclérose en plaques, névrite optique et neuropathie démyélinisante). Les patients présentant un vitiligo, un diabète de type I, un hypothyroïdisme résiduel dû à une pathologie auto-immune ne nécessitant qu’une hormonothérapie substitutive, un psoriasis ne requérant pas de traitement systémique, ou toute condition ne pouvant réapparaitre en l’absence de facteurs extérieurs sont autorisés.
• Pathologie en cours sévère ou incontrôlée (par ex : infection active ou en cours).
• Pathologie maligne active autre que le mélanome ou antécédent de pathologie maligne dans les 3 ans. Les patients ayant un carcinome basocellulaire réséqué en totalité, un carcinome épidermoïde cutané localisé réséqué en totalité, un carcinome in situ du col de l’utérus réséqué ou un carcinome in situ du sein réséqué sont autorisés.
• Pathologies cardiaques congénitales, familiales et génétiques, angor instable en cours, insuffisance cardiaque congestive symptomatique NYHA ≥ 2 en cours, hypertension artérielle non contrôlée de grade ≥ 3 en cours.
• Traitement systémique de la maladie localement avancée et/ou métastatique antérieur. Les patients ayant eu un traitement antérieur par thérapies adjuvantes (incluant les interférons-alpha et l’ipilimumab) sont autorisés s’ils ont terminé le traitement depuis au moins 12 semaines.
• Radiothérapie ou radiochirurgie dans les 4 semaines avant le début du traitement à l’étude.
• Traitement antérieur par inhibiteur de B-RAF ou de MEK dans les 12 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Vaccin vivant atténué conventionnel dans les 3 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités non revenues à des valeurs de base ou non stabilisées liées à un traitement antérieur par thérapies adjuvantes.
• Hypersensibilité à l’un des produits à l’étude.
• Participation à une autre étude clinique avec une molécule et/ou une procédure expérimentale.
• Toute condition psychologique, familiale, sociale ou géographique pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov