Extrait

Le cancer de l’estomac prend habituellement naissance dans le revêtement interne de la paroi gastrique (appelé muqueuse). Avec environ 9.000 nouveaux cas par an, le cancer de l'estomac se situe au cinquième rang des cancers en France. Le traitement de référence imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK) BCR-ABL ainsi que plusieurs récepteurs TK. Il est le traitement de référence en 1ère intention. Le sunitinib inhibe plusieurs récepteurs de tyrosine kinase impliqués dans la croissance tumorale, la néoangiogenèse pathologique et la progression métastatique du cancer. Il est le traitement de référence en 2éme intention. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du DCC-2618 par rapport au sunitinib chez des patients ayant des tumeurs stromales gastro-intestinales de stade avancées après traitement par imatinib. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront le DCC-2618 par voie orale une fois par jour pendant 1 mois suivis de 15 jours sans traitement répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront le sunitinib par voie orale une fois suivant le même schéma thérapeutique que le 1er groupe. Le traitement sera répété en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 60 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée, en ouvert, en groupes parallèles et multicentrique Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent le DCC-2618 PO une fois par jour pendant les 4 premières semaines d’une cure de 6 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie et de toxicités. - Bras B ou les patients reçoivent le sunitinib PO une fois par jour pendant les 4 premières semaines d’une cure de 6 semaines. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie et de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 60 mois.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité (survie sans progression) du DCC-2618 par un examen radiologique indépendant chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales avancées (TSGI) qui ont déjà reçu un traitement de première ligne par imatinib.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de réponse objective par un examen radiologique indépendant en utilisant les critères d’évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides (RECIST) modifiés (mRECIST). Évaluer la survie globale. Évaluer la qualité de vie pendant le traitement à l’aide du questionnaire EORTC QLQ-C30 ; de l’indice de qualité de vie en dermatologie et de la question GP5 du questionnaire FACT-G (fardeau des effets secondaires). Évaluer le temps jusqu’à la progression de la tumeur par un examen radiologique indépendant Évaluer les paramètres d’efficacité, y compris le taux de contrôle de la maladie (TCM), la SSP selon l’évaluation de l’investigateur et l’efficacité selon les critères de Choi par un examen radiologique indépendant Évaluer la relation PK/PD du DCC-2618 Comparer le profil de sécurité d’emploi du DCC-2618 à celui du sunitinib.

Critère d'inclusion

• Age > 18 ans.
• Diagnostic histologique de tumeurs stromales gastro-intestinales de stade avancées et être en mesure de fournir un échantillon de tissu tumoral archivé, sinon, une nouvelle biopsie doit être réalisée.
• Rapport de pathologie moléculaire avec le statut mutationnel de KIT/PDGFRA disponible. Le statut mutationnel doit être identifié à l’aide d’un test PCR ou d’un dosage basé sur séquençage. Le rapport de pathologie moléculaire avec le statut mutationnel de KIT/PDGFRA doit être fourni au promoteur pour examen avant la randomisation. Si le rapport de pathologie moléculaire n’est pas disponible ou est insuffisant, un échantillon de tissu tumoral archivé ou une nouvelle biopsie est nécessaire pour la confirmation du statut mutationnel par le laboratoire central avant la randomisation.
• Progression de la maladie sous imatinib ou doivent présenter une intolérance documentée à l’imatinib.
• Au moins une lésion mesurable selon les critères mRECIST version 1.1 (les lésions non ganglionnaires doivent être ≥ 1,0 cm dans l’axe longitudinal ou ≥ au double de l’épaisseur des lames dans l’axe longitudinal) dans les 21 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction de coagulation : INR ˂ 1,5 x LNS et TCA
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 5 x LNS.
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % au moment de la sélection.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude.
• Test de grossesse négatif de la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) lors de la sélection et un test de grossesse négatif le Jour 1 du Cycle 1 le début du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Toute autre comorbidité cliniquement significative, telle qu’une maladie pulmonaire non contrôlée, une infection active ou toute autre affection, qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait compromettre l’observance du protocole, interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude ou prédisposer le patient à des risques pour sa sécurité.
• Pathologie majeure associée augmentant le risque de chirurgie à un niveau non acceptable.
• Anomalies gastro-intestinales, notamment les suivantes : incapacité à prendre des médicaments par voie orale ; syndromes de malabsorption ; besoin d’une alimentation par voie intraveineuse (IV).
• Tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement risquent de nuire à l’évaluation de la sécurité d’emploi ou de l’efficacité de cet essai clinique ne sont pas éligibles. Par exemple, les patients recevant un traitement anticancéreux adjuvant ne sont pas autorisés si ces médicaments sont potentiellement actifs contre les TSGI ou exclus selon le protocole.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 2 à 4 (NYHA infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le Jour 1 du Cycle 1, ischémie active ou toute autre affection cardiaque non contrôlée comme l’angine de poitrine, l’arythmie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement, l’hypertension non maîtrisée ou l’insuffisance cardiaque congestive.
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels tels qu’accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques) ou hémoptysie dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
• Événements thrombotiques veineux (ex., thrombose veineuse profonde) ou événements artériels pulmonaires (p. ex., embolie pulmonaire) dans le mois précédant la première dose du produit à l’étude. Les patients qui suivent un traitement anticoagulant stable depuis au moins un mois sont autorisé.
• Traitement antérieur par des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 (CYP) 3A4, y compris certains médicaments à base de plantes (p. ex., le millepertuis) dans les 14 jours ou 5 fois la demivie (selon la période la plus longue) précédant le début du traitement à l’étude, et consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude. Veuillez consulter le site Web de la faculté de médecine de l’Université de l’Indiana (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main- table/) pour obtenir des conseils sur les médicaments qui inhibent/induisent les enzymes CYP3A4.
• Utilisation de substrats connus ou d’inhibiteurs des transporteurs de la BCRP dans les 14 jours ou 5 fois la demi-vie (selon la période la plus longue) précédant le début du traitement à l’étude. Veuillez consulter le site Web de la Food and Drug Administration (FDA agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux) des États-Unis pour connaître les inhibiteurs et les substrats (https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Develop mentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm).
• Traitement antérieur par imatinib dans les 10 jours avant le début du traitement à l’étude. Tous les traitements antérieurs par imatinib comptent comme une seule ligne de traitement (p. ex., imatinib adjuvant et augmentation de la dose d’imatinib).
• Traitement antérieur par toute autre ligne de traitement en plus de l’imatinib pour les TSGI.
• Chirurgies lourdes (p. ex., laparotomie abdominale) dans les 4 semaines précédant la première dose du produit à l’étude. Toutes les plaies chirurgicales majeures doivent être cicatrisées et exemptes d’infection ou de déhiscence avant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 2 (CTCAE) (ou l’état initial du patient) dans la semaine précédant le début du traitement à l’étude (les patients ayant une alopécie, des anomalies cliniques asymptomatiques de la lipase, de l’amylase et de la créatine phosphokinase [CPK] de grade ≤ 3 sont autorisés).
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Les patients ayant des antécédents de syndrome de Stevens Johnson avec un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) antérieur sont exclus. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
• Tout saignement actif, à l’exception des hémorroïdes et des saignements gingivaux.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov