Extract

Le mélanome prend naissance dans les cellules de la peau appelées mélanocytes qui fabriquent la mélanine. La mélanine donne la couleur à la peau, aux poils, aux cheveux et aux yeux. Le mélanome malin est la forme la plus grave et agressive des cancers de la peau en raison de sa capacité à métastaser. Le traitement de référence des mélanomes est la thérapie ciblée. L'ipilimumab est un anticorps monoclonal. Ce type de traitement aide le système de défense naturel du corps à combattre les cellules cancéreuses. L'ipilimumab bloque la protéine CTLA-4 située à la surface des lymphocytes T afin qu’ils restent activés et actifs pour attaquer les cellules cancéreuses. Le nivolumab cible et bloque une protéine appelée PD-1 à la surface de certaines cellules du système de défense du corps (cellules immunitaires), appelée lymphocytes T. Le blocage de PD-1 active les cellules les lymphocyte T et permet de tuer les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l'efficacité de l’ipilimumab associé à du nivolumab, chez des patients ayant de mélanome métastatique de stade 3 à 4. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront de l’ipilimumab, administré en injection intrathécale, associé à du nivolumab toutes les 3 semaines jusqu’à 4 fois. Puis du nivolumab seul toutes les 2 semaines. Le traitement sera répété pendant 1 an en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2e groupe recevront le même traitement que le 1er groupe mais l’ipilimumab sera administré en injection intraveineuse. Le traitement sera répété pendant 1 an en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 24 mois après le début de l’étude.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (expérimentale) : les patients reçoivent de l’ipilimumab IT associé à du nivolumab IV tous les 3 semaines jusqu’à 4 cures. Puis les patients reçoivent du nivolumab IV seul tous les 15 jours ; le traitement est répété jusqu’à 12 mois, en l’absence de progression de maladie ou de toxicités. - Bras B (comparateur) : les patients reçoivent de l’ipilimumab IV associé à du nivolumab IV tous les 3 semaines jusqu’à 4 cures. Puis les patients reçoivent du nivolumab IV seul tous les 15 jours ; le traitement est répété jusqu’à 12 mois, en l’absence de progression de maladie ou de toxicités. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 24 mois après le début de l’étude.;

Primary objective

Évaluer la survie sans événements indésirables liés à l’immunité de grade 3 à 4 selon la classification IRAE.;

Secondary objective

Évaluer les types de toxicités générées par la combinaison thérapeutique dans les 2 bras. Évaluer l'efficacité de l'ipilimumab en intra-tumoral associé à du nivolumab. Évaluer les marqueurs imageriques précoces prédictifs de la réponse tumorale. Identifier les biomarqueurs prédictifs de la réponse tumorale. Évaluer la plus faible exposition systémique à l'ipilimumab dans le bras A. Analyser et comparer les données selon les critères RECIST1.1 et IRRC avec d'autres critères de réponse connus (ex IrRECIST).

Inclusion criteria

• Âge ≥ 18 ans.
• Mélanome métastatique progressif non résécables de stade 3 ou 4 selon le syteme AJCC, traité avec au moins un site injectable ≥ 1cm 3 et au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1.
• Tissu tumoral récent de
• Mutation de type BRAF sauvage ayant été traité.
• Fonction hématologique : globules blancs ≥ 2 x 109/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS dans le cas de syndrome de Gilbert), albumine ≤ 30 g/L et transaminases ≤ 5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 5 mois après la fin de du traitement à l’étude pour les femmes et 7 mois après la fin de du traitement à l’étude pour les hommes.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Mélanome oculaire. Les patients ayant une rechute métastatique à distance du mélanome oculaire en dehors du SNC peuvent être autorisés au cas par cas.
• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les patients ayant des métastases cérébrales ou une maladie leptoméningée avec des lésions traitées ou asymptomatiques sans aucun signe clinique de progression dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude sont autorisés.
• Patients présentant une affection médicale grave ou incontrôlée.
• Maladie auto-immune active. Les patients ayant un vitiligo, un diabète de type I, une hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant un remplacement hormonal uniquement, un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions ne nécessitant pas de récidive en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés.
• Tumeur maligne active dans les 3 ans précédents le début de l’étude. Les patients ayant un cancer localisé curable notamment un cancer de la peau à cellules basales ou épidermoïdes, un cancer superficiel de la vessie ou un carcinome in situ de la prostate, du col utérin ou du sein sont autorisés.
• Traitement anticancéreux antérieur local ou systémique complétée au moins 28 jours ou 5 fois sa demi-vie avant le traitement de l'étude et si tous les effets indésirables connexes sont revenus à leur valeur initiale ou se sont stabilisés.
• Traitement antérieur par des thérapies ciblées anti BRAF et/ou anti MEK en 1ère intention.
• Contre-indication à l'ipilimumab et au nivolumab.
• Traitement par anticoagulants à dose curative. Les patients sous traitement par anticoagulants à dose préventive et devant recevoir une injection intra-tumorale ou une biopsie dans des lésions tumorales profondes ayant arrêté leur anticoagulant 24h avant le traitement de l’étude ou la biopsie sont autorisés.
• Traitement systémique par corticostéroïdes.
• Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4 y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire.
• Radiothérapie
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux. Antécédents d’allergie ou d’hypersensibilité aux composants du traitement à l’étude.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov