Etude TIGER : étude randomisée de phase 3 comparant une chimiothérapie standard à dose conventionnelle à base de paclitaxel, d’ifosfamide et de cisplatine à une chimiothérapie à haute dose à base de p...

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Reference: RECF3166

Etude TIGER : étude randomisée de phase 3 comparant une chimiothérapie standard à dose conventionnelle à base de paclitaxel, d’ifosfamide et de cisplatine à une chimiothérapie à haute dose à base de paclitaxel et d’ifosfamide pour mobiliser les cellules souches suivie de carboplatine et d’étoposide à dose élevée comme premier traitement de rattrapage chez des patients ayant une tumeur germinale en récidive ou réfractaire.

Extract

Les tumeurs germinales représentent les tumeurs les plus fréquentes de l’homme jeune. 30% des patients ayant une tumeur germinale à un stade avancé ne sont pas guéris avec une chimiothérapie de première ligne (médicaments anticancéreux) et nécessitent un traitement de rattrapage. Les deux approches principales de rattrapage sont soit la chimiothérapie à dose élevée avec une greffe des propres cellules souches du patient (« autogreffe ») soit la chimiothérapie conventionnelle. Des études cliniques récentes ont monté une bonne efficacité de différents protocoles thérapeutiques de chimiothérapie mais à ce jour, il n’a pas été démontré que la chimiothérapie intensive présente un avantage supérieur au traitement standard en première ligne de rattrapage. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité de la chimiothérapie conventionnelle (protocole TIP) à la chimiothérapie intensive associée à une autogreffe de cellules souches (protocole TI-CE) en traitement de rattrapage en première ligne chez des patients ayant une tumeur germinale en récidive ou réfractaire au cisplatine. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront du paclitaxel sur 24h le 1er jour, de l’ifosfamide du 2ème au 5ème jour, du cisplatine du 2ème au 5ème jour et du G-CSF pégylé le 7ème ou 8ème jour. Ce traitement sera répété toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures. Les patients deuxième groupe recevront traitement (protocole TI-CE) subdivisé en 2 parties (cures 1 et 2, puis cures 3 à 5) : * Les patients recevront une 1ère cure par du paclitaxel le 1er jour, de l’ifosfamide du 1er au 3ème jour et du G-CSF du 3ème au 15ème jour. Les cellules souches du patient seront prélevées à J11, tous les jours jusqu’à l’atteinte du nombre de cellules souhaité. * Les patients recevront une 2ème cure débutant entre 2 et 3 semaines après le début de la 1ère cure, deux cas de figure se poseront : 1 – Si le recueil de cellules souches est insuffisant à la 1ère cure, les patients recevront du paclitaxel le 1er jour, de l’ifosfamide du 1er au 3ème jour et du G-CSF. Les cellules souches du patient seront prélevées vers J11, tous les jours jusqu’à l’atteinte du nombre de cellules souhaité. 2 – Si le recueil de cellules souches est suffisant à la 1ère cure, les patients recevront du paclitaxel le 1er jour, de l’ifosfamide du 1er au 3ème jour et du G-CSF. Le prélèvement des cellules souches ne sera pas nécessaire. * Les patients recevront ensuite une 3ème, 4ème et 5ème cure débutant entre 2 et 3 semaines après le début de la 1ère cure, par du carboplatine du 1er au 3ème jour et de l’étoposide du 1er au 3ème jour. Les cellules souches sont ré-administrées au patient le 5ème jour et les patients reçoivent du G-CSF pégylé le même jour dans les 6 à 24h après la fin de l’administration des cellules souches. Les patients répondront à des questionnaires de qualité de vie dans les 21 jours avant l’inscription, à la fin du traitement, ainsi qu’à 1 an, 1 et demi et 2 ans après la fin du traitement.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A (TIP) : les patients reçoivent du paclitaxel en IV sur 24h à J1, de l’ifosfamide IV de J2 à J5, du cisplatine 25 IV de J2 à J5 et du Peg-G-CSF à J7 ou J8 (possibilité d’utiliser du G-CSF conventionnel). La dose de G-CSF administrée pendant les cures où les cellules souches sont recueillies est déterminée selon les pratiques usuelles. Ce traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 4 cures. - Bras B (TI-CE) : le traitement est subdivisé en 2 parties : * Les patients reçoivent une 1ère cure composée de paclitaxel IV J1, d’ifosfamide IV de J1 à J3. Les patients reçoivent du G-CSF SC de J3 à J15 dans les 6 à 24h après la fin du traitement par ifosfamide jusqu’à ce que la collection de cellules souches soit suffisante. La leucaphérèse est initiée à J11 et poursuivie tous les jours jusqu’à l’atteinte du prélèvement cible de cellules CD34+ ou jusqu’à J15. Les cellules CD34+ sont cryo-conservées. * Les patients reçoivent une 2ème cure débutant entre 2 et 3 semaines après le début de la 1ère cure. Deux possibilités: 1) Si le recueil de cellules est insuffisant à la 1ère cure, les patients reçoivent du paclitaxel IV à J1, de l’ifosfamide IV de J1 à J3 et du G-CSF SC dans les 6 à 24h après la fin du traitement par ifosfamide jusqu’au prélèvement de cellules CD34+ ou à jusqu’à J15. La leucaphérèse est initiée vers J11 et poursuivie tous les jours jusqu’à l’atteinte du prélèvement cible de cellules CD34+ ou jusqu’à J15. 2) Si le recueil de cellules est suffisant à la 1ère cure, les patients reçoivent du paclitaxel IV J1, de l’ifosfamide IV de J1 à J3 et du G-CSF SC dans les 6 à 24h après la fin du traitement par ifosfamide jusqu’au rétablissement des globules blancs ou jusqu’à J14. La leucaphérèse n’est pas nécessaire à la 2ème cure si un nombre suffisant de cellules CD34+ a été recueilli à la 1ère cure. * Les patients reçoivent une 3ème, 4ème et 5ème cure débutant entre 2 et 3 semaines après le début de la 1ère cure, par du carboplatine à une dose déterminée par rapport à son aire sous la courbe et le DFG du patient IV de J1 à J3 et de l’étoposide IV de J1 à J3. Les cellules souches sont re-perfusée au patient à J5 et les patients reçoivent du Peg-G-CSF SC à J5 dans les 6 à 24h après la fin de la re-perfusion des cellules souches. Les patients répondent à des questionnaires de qualité de vie dans les 21 jours avant l’inscription, à la fin du traitement, ainsi qu’aux mois 12, 18 et 24. 2 études translationnelles sont aussi réalisées pour effectuer un examen pharmacogénétique sur l’ADN de la lignée germinale et une étude corrélative de la biologie tumorale.;


Primary objective

Comparer la survie globale dans les 2 bras de traitement.;


Secondary objective

Comparer la survie sans progression (SSP). Comparer le taux de réponse favorable. Comparer la toxicité dont la mortalité liée au traitement. Evaluer prospectivement le système de notation du groupe international d’étude des facteurs pronostics (IPFSG) en tant que facteur prédictif de l’issue du premier traitement de rattrapage. Evaluer l’association entre la baisse des marqueurs tumoraux, estimée à partir des taux d’alpha-foetoprotéine (AFP) et de gonadotrophine chorionique humaine (hCG), à la 9ème semaine par rapport aux valeurs de référence de la SSP et la survie globale des patients présentant un taux élevé de marqueurs à la référence.


Inclusion criteria

  • Homme d’âge ≥ 15 ans.
  • Tumeur germinale (TCG) séminomateuse ou non à l’examen pathologique confirmé histologiquement, sur n’importe quel site primitif (rares cas autorisés à participer à l’étude même si un diagnostic pathologique n’a pas pu être posé, il faudra que chaque cas clinique corresponde au diagnostic de TCG (masse testiculaire, rétro péritonéale ou médiastinale, taux élevés de marqueurs tumoraux hCG ≥ 500, AFP ≥ 500 et présence de métastases spécifiques des TCG)).
  • Signes de TCG évolutive ou réfractaire à la suite d’une ligne de chimiothérapie à base de cisplatine caractérisés par la validation d’au moins l’un des critères suivants : biopsie tumorale de lésions nouvelles, croissantes ou non résécables démontrant la présence de TCG viables non tératomateuses (il est interdit de recruter des patients dans cette étude pour traitement adjuvant après résection macroscopiquement complète d’une TCG viable). En cas de résection macroscopique incomplète mettant en évidence une TCG viable, les patients seront considérés comme incluables dans l’étude, taux sériques consécutifs élevés de marqueurs tumoraux (hCG ou AFP) en augmentation. La seule augmentation du taux de LDH déjà élevée par ailleurs n’est pas signe d’une maladie évolutive, développement de nouvelles lésions ou extension de lésions existantes dans le cas d’un taux de hCG ou d’AFP constamment élevé, même si les taux de hCG et d’AFP n’augmentent pas davantage.
  • Les patients doivent avoir reçu 3 à 6 cycles de chimiothérapie à base de cisplatine en première ligne (chimiothérapie initiale). Les traitements préalables par POMBACE (cisplatine, vincristine, méthotrexate, bléomycine, actinomycine D, cyclophosphamide, étoposide), CBOP-BEP (carboplatine, bléomycine, vincristine-cisplatine, étoposide, bléomycine) ou GAMEC (actinomycine D, méthrotrexate, étoposide, cisplatine) sont autorisés.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Patient parfaitement rétabli suite à la précédente intervention chirurgicale (cicatrice refermée, reprise du régime alimentaire, etc.).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (équation de Jelliffe pour les patients ≥ 18 ans et par radio-isotope pour les patients ≤ 18 ans) sauf si le dysfonctionnent rénal du patient est dû à l’obstruction des uretères par la tumeur.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 2 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques.
  • Méthode de contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois suivant la prise de la dernière dose du traitement de l’étude.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Malignité concomitante autre qu’un cancer de la peau non mélanomateux, un carcinome à cellules transitionnelles (CCT) superficiel non invasif de la vessie (pTa ou pTis), une TCG controlatérale ou une néoplasie germinale intratubulaire. Les patients qui ont déjà présenté une malignité, mais dont la maladie est en rémission depuis au moins 2 ans sont acceptés.
  • Métastases cérébrales hémorragiques ou symptomatiques étendues (≥ 2 cm) jusqu’à ce qu’un traitement local ait été administré (radiothérapie ou chirurgie). Le traitement peut commencer ≥ 7 jours après la fin du traitement local. Les patients présentant des métastases cérébrales réduites (
  • Malignité somatique consécutive à un tératome (tératome avec transformation maligne) quand elle fait activement partie de la réapparition ou de l’évolution de la maladie.
  • Rechute tardive en cas de maladie entièrement résécable par chirurgie. Les patients qui rechutent tardivement (soit une rechute ≥ 2 ans après la date d’achèvement du dernier schéma chimiothérapeutique) et dont la maladie est entièrement résécable par chirurgie ne sont pas incluables. Les patients qui rechutent tardivement et dont la maladie n’est pas résécable sont incluables.
  • Plus d’une ligne de chimiothérapie antérieure pour traiter la TCG. Dans certains cas, une ligne de traitement peut se composer de 2 associations thérapeutiques différentes à base de cisplatine à condition que la maladie n’ait pas évolué entre ces 2 schémas, un traitement antérieur par carboplatine comme traitement adjuvant est autorisé sous réserve que les patients satisfassent d’autres critères d’admissibilité, un traitement antérieur par carboplatine comme traitement adjuvant est autorisé sous réserve que les patients satisfassent d’autres critères d’admissibilité (le patient a également reçu 3 ou 4 cycles de chimiothérapie à base de cisplatine). Un traitement antérieur par 1 ou 2 cycles de BEP ou d’EP en tant que chimiothérapie adjuvante pour traiter une TCG à un stade précoce est autorisé sous réserve que le patient ait également reçu à nouveau 3 ou 4 cycles de BEP ou d’EP au moment de la rechute. Les patients traités par 3 ou 4 cycles de VIP en cas de rechute suite à 1 ou 2 cycles de BEP/EP ne sont pas admissibles.
  • Traitement antérieur par chimiothérapie à dose élevée (défini comme un traitement faisant appel à la transfusion de cellules souches).
  • Chimiothérapie antérieure dans les 16 jours avant la randomisation à l'exception de la bléomycine qui doit être arrêté dans les 5 jours au plus tard avant la randomisation.
  • Traitement antérieur par le protocole TIP sauf s’il a été administré pour assurer une transition vers le traitement du protocole pour les patients atteints d’une maladie évoluant rapidement, qui ne peuvent pas attendre de parvenir au terme du processus de sélection visant à déterminer l’admissibilité. Une seule cure est autorisée.
  • Traitement concomitant par d’autres médicaments cytotoxiques ou thérapies ciblées.
  • Contre-indications à l’utilisation du paclitaxel, de l’ifosfamide, du cisplatine, du carboplatine et de l’étoposide.
  • Radiothérapie (autre que celle du cerveau) dans les 2 semaines précédant le 1er jour de la chimiothérapie du protocole hormis l’irradiation des métastases cérébrales qui doit être terminée 1 semaine avant le début de la chimiothérapie.
  • Sérologie HTLV positive.
  • Sérologie VHB positive.
  • Sérologie VHC positive.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • Non considérés comme critères formels d’exclusion mais considérés comme pouvant accroître de manière importante les risques pour le patient à être inclus dans ce protocole :
  • Patients atteints d’une seconde malignité « en cours d’activité » autre qu’un cancer de la peau non mélanomateux. Les patients ne sont pas considérés comme atteints d’une malignité « en cours d’activité » s’ils sont parvenus au terme de leur traitement et sont en rémission depuis 3 ans au moins.
  • Pathologie telle qu’une infection non contrôlée, un diabète non contrôlé ou une cardiopathie qui rendrait ce protocole déraisonnablement dangereux pour le patient.
  • Patient ne pouvant pas avaler de formes orales de principe actif.
  • Maladie psychiatrique.
  • Sérologie VIH positive.