Étude Epi-RCHOP : étude de phase 1-2, en escalade de dose, évaluant la tolérance puis l’efficacité du tazemetostat (EPZ-6438) administré en association avec une chimiothérapie de type R-CHOP, chez des...

Update Il y a 4 ans
Reference: RECF3089

Étude Epi-RCHOP : étude de phase 1-2, en escalade de dose, évaluant la tolérance puis l’efficacité du tazemetostat (EPZ-6438) administré en association avec une chimiothérapie de type R-CHOP, chez des patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) de risque élevé. [Informations issues du site clinicaltrials.gov et traduites par l'INCa]

Woman and Man | Between 60 years et 80 years

Extract

Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) est la forme la plus fréquente chez l’adulte. Il est dit « de risque élevé » car les cellules B sont jeunes et expriment un marqueur de prolifération, rendant le doublement de la masse tumorale rapide. Le traitement standard du LDGCB chez les patients âgés de plus de 60 ans consiste en une chimiothérapie associant le rituximab avec la doxorubicine, le cyclophosphamide, la vincristine et la prednisolone : protocole de chimiothérapie R-CHOP. Il a été démontré au cours d’étude clinique une efficacité du tazemetostat, ciblant et tuant certaines cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 de tazemetostat en association avec le protocole de chimiothérapie R-CHOP, d’en évaluer sa sécurité et son efficacité chez des patients de 60 à 80 ans ayant un LDGCB. L’étude sera réalisée en 2 étapes : Lors de l’étape 1, les patients recevront 8 cures de 21 jours de la chimiothérapie R-CHOP par voie intraveineuse et du tazemetostat par voie orale 2 fois par jour. La procédure sera poursuivie jusqu’à atteindre la dose maximale tolérée et déterminer ainsi la dose à utiliser pour la phase 2. Lors de l’étape 2, les patients recevront tous le tazemetostat par voie orale quotidiennement et 8 cures de 21 jours de R-CHOP. Un scanner sera effectué avant l’initiation du traitement, avant la 5ème cure et à la fin des 8 cures de traitement. Les patients seront suivis pendant 2 ans selon les procédures habituelles du centre.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1b-2 non randomisée et multicentrique. Un PET-scan est effectué avant l’initiation du traitement. L’étude est réalisée en 2 étapes : Au cours de l’étape 1, les patients reçoivent 8 cures de 21 jours de R-CHOP IV (rituximab, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine et prednisolone) et du tazemetostat PO 2 fois par jour selon un schéma d’escalade de dose 3+3. La dose de tazemetostat est progressivement augmentée entre chacun des groupes de patients. La procédure est poursuivie jusqu’à atteindre la dose maximale tolérée (DLT) et définir la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D). Au cours de l’étape 2 les patients reçoivent tous le tazemetostat PO quotidiennement à la RP2D définie lors de l’étape 1, et 8 cures de 21 jours de R-CHOP. Un CT-scan est effectué avant la 5ème cure et un PET-scan à la fin des 8 cures. Les patients sont suivis pendant 2 ans selon les procédures habituelles du centre.;


Primary objective

1 - Déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) du tazemetostat en association avec R-CHOP 21. 2 - Evaluer la sécurité du tazemetostat en association avec R-CHOP 21 pendant 8 cures. 3 - Déterminer le taux de réponse complète après 8 cures de R-CHOP 21 (classification Lugano).;


Secondary objective

Evaluer la pharmacocinétique des produits composant le protocole R-CHOP 21 en présence et en absence du tazemetostat. Evaluer la pharmacocinétique du tazemetostat et de ses métabolites, EZH-6930, en présence de R-CHOP 21. Evaluer l’activité anti-tumorale préliminaire du tazemetostat chez les patients traités par R-CHOP 21 (critères de Cheson IWG 2015) Evaluer le taux de réponse globale et la survie sans progression à 1 et 2 ans. Evaluer la durée de la réponse et la survie globale à 1 et 2 ans. Rechercher dans le tissu tumoral (ponction et biopsie de la moelle osseuse) et/ou dans le sang les marqueurs du pronostic et de l’effet clinique du tazemetostat , compris le matériel génétique, métabolites et facteurs biologiques pouvant influencer la pharmacocinétique. Evaluer les mutations des cellules souches hématopoïétiques avant et après le traitement par tazemetostat en cas de toxicité hématologique inattendue selon les critères des DLT de la phase 1b.


Inclusion criteria

  • Age 80 ans.
  • Lymphome diffus à grandes cellules B de novo ou qui est apparu à la suite de la transformation d’un lymphome indolent (CD20 positif) avec un index pronostic international ajusté à l’âge (aaIPI) ≥ 2.
  • Disponibilité du matériel tumoral pour le test rétrospectif central du statut de la mutation EZH2 et de la cellule d’origine (15 lames de biopsie tumorale).
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS) mais ≤ 1 pour la phase Ib.
  • Espérance de vie ≥ 3 mois.
  • Fonction hématologique : numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L sans transfusion de plaquettes effectuée dans les 7 jours précédant le traitement, hémoglobine ≥ 9 g/dL (transfusion autorisée).
  • Fonction cardiaque : FEVG > 50%.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (sauf en cas de syndrome de Gilbert), phosphatase alcaline et transaminases ≤ 3 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine > 40 mL/min (formule institutionnelle).
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 1 an après la dernière administration de traitement.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Métastases du système nerveux central ou des méninges.
  • Insuffisance cardiovasculaire significative : insuffisance cardiaque congestive (classe II NYAH), angine instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire dans les 6 mois précédant l’administration de la 1ère dose de tazemetostat, arythmie ventriculaire, intervalle QTcF allongé > 480 millisecondes.
  • Infection active non contrôlée nécessitant un traitement systémique.
  • Immunodéficience congénitale.
  • Autre maladie majeure qui pourrait considérablement augmenter le risque de participation du patient à l’étude.
  • Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant l’administration de la première dose du médicament à l’étude (intervention mineure telle que biopsie transcutanée, cathéters centraux sont autorisés dans les 2 semaines).
  • Antécédent de transplantation d’organe.
  • Contre-indication à tout médicament contenu dans le protocole de chimiothérapie.
  • Traitement antérieur pour un lymphome B à l’exception de faible dose de radiothérapie pour un lymphome folliculaire et glucocorticoïdes (pas plus de 2 semaines avant l’inclusion, 1 mg/kg/jour maximum).
  • Traitement antérieur par tazemetostat ou autre inhibiteur d’EZH2.
  • Traitement par un médicament expérimental dans le mois précédant la première cure de chimiothérapie.
  • Patient sous un traitement actif pour un autre cancer, à l’exception des patients qui n’ont plus de maladie depuis 2 ans ou patient avec antécédent et en rémission complète d’un cancer de la peau non-mélanomateux ou traité avec succès pour un carcinome in situ.
  • Patient traité par des médicaments potentiellement inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 ou connus pour être des substrats du CYP2C8.
  • Syndrome de malabsorption ou autre pathologie gastro-intestinale non contrôlée qui pourrait interférait la prise de tazemetostat ; incapacité à prendre un médicament par voie orale.
  • Patient incapable d’exclure de leur alimentation les oranges de Séville, le jus de pamplemousse et/ou le pamplemousse.
  • Sérologie VIH positive.
  • Sérologie VHB positive mais antécédent de VHB avec antigène de surface négatif et ADN indétectable éligible.
  • Sérologie VHC positive mais antécédent de VHC avec ARN indétectable éligible.