Étude CA209-743 : étude de phase 3 randomisée visant à comparer l’efficacité du nivolumab associé à l’ipilimumab au pémétrexed associé au cisplatine ou au carboplatine comme traitement de première lig...

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Reference: RECF3325

Étude CA209-743 : étude de phase 3 randomisée visant à comparer l’efficacité du nivolumab associé à l’ipilimumab au pémétrexed associé au cisplatine ou au carboplatine comme traitement de première ligne chez des patients ayant un mésothéliome pleural malin non résécable.

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Le mésothéliome pleural malin est la plus fréquente des tumeurs primitives de la plèvre, la membrane qui délimite l’espace entre les poumons et la paroi du thorax. Le pronostic est souvent défavorable et les progrès thérapeutiques restent modestes ; par conséquent, il est nécessaire de trouver des alternatives de traitement plus efficaces. Le traitement standard se fait par une chimiothérapie à base de pémétrexed associé au cisplatine ou au carboplatine, mais il y a des patients intolérants ou réfractaires à ce traitement. Le mésothéliome pleural malin est la plus fréquente des tumeurs primitives de la plèvre, la membrane qui délimite l’espace entre les poumons et la paroi du thorax. Le pronostic est souvent défavorable et les progrès thérapeutiques restent modestes ; par conséquent, il est nécessaire de trouver des alternatives de traitement plus efficaces. Le traitement standard se fait par une chimiothérapie à base de pémétrexed associé au cisplatine ou au carboplatine, mais il y a des patients intolérants ou réfractaires à ce traitement. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. L’ipilimumab et le nivolumab sont des anticorps ciblant respectivement CTLA-4 et PD-1, susceptibles de réactiver le système immunitaire, qui pourraient avoir un effet synergique quand ils sont administrés simultanément. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du nivolumab associé à l’ipilimumab au pémétrexed associé au cisplatine ou au carboplatine comme traitement de première ligne chez des patients ayant un mésothéliome pleural malin non résécable. Tous les patients recevront de l’acide folique par voie orale (PO) une fois par jour pendant au moins 5 jours au cours de la semaine avant le début du traitement de l’étude et de la vitamine B12 par voie intramusculaire (IM) une semaine avant le début du traitement de l’étude, puis les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : Les patients du premier groupe recevront du nivolumab par voie intraveineuse (IV) toutes les 2 semaines associé à l’ipilimumab en IV toutes les 6 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients du deuxième groupe recevront du pémétrexed associé au cisplatine ou au carboplatine, selon le choix de l’investigateur, toutes les 3 semaines pendant un total de 6 cures, sauf en cas de progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients recevant le pémétrexed continueront à recevoir les vitamines B12 en IM le premier jour de la troisième cure de pémétrexed et B9 (acide folique) PO tous les jours pendant le traitement avec du pémétrexed et 21 jours après la fin du traitement avec du pémétrexed, ainsi qu’une prémédication avec de la dexaméthasone PO deux fois par jour le jour précédant le début du traitement avec du pémétrexed, le jour du traitement avec du pémétrexed et le lendemain. Les patients seront suivis à 30 jours après la fin du traitement, puis 90 jours après la première visite et ensuite tous les 3 mois jusqu’à un maximum de 3 ans et demi.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Tous les patients reçoivent de l’acide folique PO une fois par jour pendant au moins 5 jours au cours de la semaine avant le début du traitement de l’étude et de la vitamine B12 en IM une semaine avant le début du traitement de l’étude. Les patients sont ensuite randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du nivolumab en IV toutes les 2 semaines associé à l’ipilimumab en IV toutes les 6 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. - Bras B : les patients reçoivent du pémétrexed associé, selon le choix de l’investigateur, à du cisplatine ou à du carboplatine, toutes les 3 semaines jusqu’à 6 cures, ou jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients recevant le pémétrexed continuent à recevoir les vitamines B12 en IM à J1 de la 3ème cure de pémétrexed et de la vitamine B9 (acide folique) PO tous les jours pendant la durée du traitement par pémétrexed et jusqu’à 21 jours après la fin du traitement. Ils reçoivent également une prémédication par dexaméthasone PO deux fois par jour à J-1, J1 et J2 du traitement avec du pémétrexed. Les patients sont suivis à 30 jours après la fin du traitement, puis 90 jours après la première visite et ensuite tous les 3 mois jusqu’à un maximum de 3 ans et demi.;


Primary objective

Comparer la survie sans progression et la survie globale du nivolumab combiné à l’ipilimumab versus l’association pémétrexed et cisplatine ou carboplatine.;


Secondary objective

Comparer le taux de réponse objective du nivolumab combiné à l’ipilimumab versus l’association pémétrexed et cisplatine ou carboplatine. Évaluer si l’expression de PD-L1 est un biomarqueur prédictif du taux de réponse globale, de la survie sans progression et de la survie globale.


Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans.
  • Mésothéliome pleural malin confirmé par histologie. Une thoracoscopie est fortement recommandée.
  • Patient avec une maladie à un stade avancé, non résécable et qui n’est pas disposée à une thérapie à intention curative (chirurgie avec ou sans chimiothérapie). Les patients refusant potentiellement la chirurgie de sauvetage ne sont pas éligibles.
  • Échantillons pathologiques disponibles (archivés pendant 6 mois maximum et/ou frais) pour analyse centralisée du PD-L1 par immunohistochimie pendant la sélection.
  • Maladie évaluable par tomographie assistée par ordinateur, définie par l’épaisseur de la tumeur perpendiculaire à la paroi thoracique ou au médiastin qui pourrait être mesurée dans 2 positions à 3 niveaux séparés sur les coupes transversales du scanner. Mesures à effectuer à la baseline par tomographie assistée par ordinateur et par des évaluations répétées utilisant les critères m-RECIST pour le mésothéliome pleural.
  • Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, leucocytes ≥ 2 x 109/L, plaquettes 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g /dL.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≥ 3,0 mg/dL en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.
  • Cette étude permet la réinclusion d’un patient qui serait sorti de l’étude après un échec à la sélection. En cas de réinclusion, le patient devra signer un nouveau consentement.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Mésothéliome primitif du péritoine, mésothéliome péricardique, des testicules ou du vagin.
  • Métastases cérébrales, sauf si réséquées chirurgicalement ou traitées par radiothérapie stéréotaxique sans évolution dans les 3 mois avant l’inclusion ; le patient devra être asymptomatique. Traitement avec des corticostéroïdes sauf si le patient est en stabilisation ou diminution de doses d’un traitement par prednisone ou équivalent à ≤ 10 mg/jour au moins 2 semaines avant le début du traitement de l’étude.
  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients présentant un diabète de type I, une hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant seulement une hormonothérapie de substitution, des pathologies cutanées (telles que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou une condition qui n’est pas susceptible de se reproduire en l’absence d’un facteur externe peuvent être inclus.
  • Maladie pulmonaire interstitielle (pneumopathie parenchymateuse diffuse) qui est symptomatique ou peut interférer avec la détection ou la gestion d’une toxicité pulmonaire suspectée d’être médicamenteuse.
  • Tout trouble médical grave ou non contrôlé ou infection active qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l’étude, à l’administration du traitement à l’étude ou affecterait la capacité du patient à recevoir son traitement.
  • Tout trouble médical sérieux ou non contrôlé.
  • Tout cancer antérieur est exclu à moins d’une rémission complète atteinte au moins 3 mois avant le début du traitement de l’étude et sans nécessité de traitement additionnel ou de traitement à prévoir au cours de l’étude (excepté les cancers cutanés non-mélaniques et les cancers in situ tels que le mélanome ou le cancer du sein).
  • Tout autre cancer actif nécessitant une intervention simultanée.
  • Traitement antérieur avec des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les points de contrôle de ces voies de signalisation.
  • Traitement systémique antérieur pour le mésothéliome pleural.
  • Chimiothérapie préparatoire et endocavitaire antérieure.
  • Condition nécessitant un traitement systémique soit par des corticoïdes (> 10 mg/jour d’équivalents à la prednisone) soit par d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première administration du traitement de l’étude. Les traitements par corticoïdes inhalés ou topiques et les doses de substitution surrénales > 10 mg par jour d’équivalent à la prednisone sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
  • Radiothérapie antérieure dans les 14 jours avant l’inclusion ou absence de rémission de tous les signes de toxicité précoce.
  • Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité aux composés du platine ou à tout autre traitement de l’étude.
  • Incapacité de se conformer aux visites prévues au calendrier de traitement, aux analyses de laboratoire et à toute autre procédure de l’étude.
  • Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique précédente.
  • Patient privé de liberté ou sous tutelle ou curatelle.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.