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Le mélanome est une tumeur maligne qui prend naissance dans les cellules de la peau, les mélanocytes. Un changement de la couleur, de la taille ou de la forme d’un grain de beauté est souvent le premier signe de la présence d’un mélanome cutané. Environ la moitié des mélanomes présentent des changements du gène BRAF, plus particulièrement la mutation BRAF V600E ou BRAF V600K. La mutation altère la protéine BRAF, conduisant au développement et la multiplication incontrôlés des cellules du mélanome. Les mutations du gène MEK peuvent aussi être présentes dans le cas du mélanome, mais elles surviennent beaucoup moins souvent que les mutations aux gènes BRAF. Ces mutations seront déterminées par des tests de mutation génétique. Le traitement de référence du mélanome dans ces cas de mutations est habituellement l’association d’un inhibiteur de BRAF à un inhibiteur de MEK. Les inhibiteurs du BRAF, vémurafénib et dabrafenib, ciblent la protéine BRAF directement pour aider à réduire la taille du mélanome et à en maîtriser sa croissance. Les inhibiteurs de MEK, cobimétinib et trametinib, contrôlent la multiplication des cellules du mélanome en bloquant la protéine MEK. La protéine MEK est normalement activée par la protéine BRAF, c’est pourquoi une association d’un inhibiteur du BRAF et d’un inhibiteur de MEK est intéressante dans le traitement du mélanome avec une mutation du gène BRAF. Le spartalizumab est un anticorps monoclonal agissant sur le système immunitaire et induisant une inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. L’immunothérapie spécifique consiste à stimuler certaines cellules immunitaires pour les rendre plus efficaces ou à rendre les cellules cancéreuses plus reconnaissables par le système immunitaire. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité et la tolérance du spartalizumab associé avec du dabrafenib et du trametinib par rapport à celle du placebo associé avec du dabrafenib et du trametinib chez des patients ayant un mélanome avec la mutation BRAF V600, non opérable ou métastatique et non traité préalablement. L’étude comprendra 3 parties. Lors de la 1ère partie, les patients recevront du spartalizumab toutes les 4 ou 8 semaines, associé à du dabrafenib 2 fois par jour et du trametinib 2 fois par jour. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à 12 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Lors de la 2ème partie, les patients recevront du spartalizumab toutes les 4 semaines, associé à du dabrafenib 2 fois par jour et du trametinib 1 fois par jour. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à 12 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Lors de la 3ème partie, les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes : - Les patients du 1er groupe recevront du spartalizumab, à la dose recommandée et selon le schéma d’administration le mieux adapté déterminés lors de la partie 1, associé à du dabrafenib 2 fois par jour et du trametinib 1 fois par jour. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à 12 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. - Les patients du 2ème groupe recevront un placebo associé à du dabrafenib 2fois par jour et du trametinib 1 fois par jour. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à 12 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus 1, 2, 3 ou 5 mois après la fin du traitement de l’étude pour une évaluation clinique et de laboratoire. Les patients seront revus pour une évaluation radiologique tous les deux mois pendant le traitement de l’étude puis tous les 3 mois. Ces visites s’arrêteront dans le cas de progression de la maladie. Les patients seront suivis jusqu’à 5 ans après le début l’étude.

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude comprend 3 parties : Partie 1 : les patients reçoivent du spartalizumab IV toutes les 4 ou 8 semaines, en association avec du dabrafenib PO 2 fois par jour et du trametinib PO 2 fois par jour. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures en l’absence de progression de la maladie ou la survenue de toxicités. Partie 2 : les patients reçoivent du spartalizumab IV toute les 4 semaines en association avec du dabrafenib PO 2 fois par jour et du trametinib PO 1 fois par jour. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures en l’absence de progression de la maladie ou la survenue de toxicités. Partie 3 : les patients sont randomisés dans 2 bras : - Bras A (expérimental) : les patients reçoivent du spartalizumab IV, à la dose recommandée et selon le schéma d’administration le mieux adapté déterminé lors de la partie 1, en association avec du dabrafenib PO 2 fois par jour et du trametinib PO 1 fois par jour. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures en l’absence de progression de la maladie ou la survenue de toxicités. - Bras B (placebo) : les patients reçoivent un placebo IV en association avec du dabrafenib PO 2 fois par jour et du trametinib PO 1 fois par jour à chaque. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 12 cures en l’absence de progression de la maladie ou la survenue de toxicités. Les patients sont revus 30, 60, 90, 120 et 150 jours après la fin du traitement de l’étude pour une évaluation clinique et de laboratoire. Les patients sont revus pour une évaluation radiologique toutes les 8 semaines pendant le traitement de l’étude puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie selon les critères RECIST v1.1. Les patients sont suivis jusqu’à 5 ans après le début l’étude.;

Primary objective

Partie 1 : déterminer le schéma d’administration recommandé du spartalizumab associé avec du dabrafenib et du trametinib. Partie 2 : évaluer les changements de taux de PD-L1 et ceux dans les lymphocytes T après administration du traitement de l’étude. Partie 3 : Comparer l’activité antitumorale du PDR001 associé au dabrafenib et trametinib par rapport au dabrafenib et trametinib associé au placebo sur la survie sans progression évaluée selon les critères RECIST 1.1.;

Secondary objective

POUR LES PARTIES 1 et 2 : Déterminer l’innocuité et la tolérance du spartalizumab associé avec du dabrafenib et du trametinib. Évaluer l’activité antitumorale préliminaire du spartalizumab associé au dabrafenib et trametinib. Évaluer la pharmacocinétique du spartalizumab associé au dabrafenib et trametinib. Évaluer la prévalence et l’incidence de l’immunogénicité. POUR LA PARTIE 3 : Comparer l’activité antitumorale du spartalizumab associé avec du dabrafenib et du trametinib par rapport à celle du placebo associé avec du dabrafenib et du trametinib grâce à la mesure du taux de RO, de la DDR et de la TCR selon les critères RECIST 1.1 Comparer l’innocuité et la tolérance du spartalizumab associé avec du dabrafenib et du trametinib par rapport à celle du placebo associé avec du dabrafenib et du trametinib. Comparer les changements de la qualité de vie apportés par le spartalizumab associé avec du dabrafenib et du trametinib par rapport à ceux du placebo associé avec du dabrafenib et du trametinib. Comparer la pharmacocinétique du spartalizumab associé avec du dabrafenib et du trametinib par rapport à celle du placebo associé avec du dabrafenib et du trametinib. Évaluer la prévalence et l’incidence de l’immunogénicité. Comparer l’expression de PD-L1 pour identifier les patients ayant une réponse accrue au spartalizumab associé avec du dabrafenib et du trametinib par rapport à celle du placebo associé avec du dabrafenib et du trametinib. Évaluer la corrélation entre les biomarqueurs immunitaires du microenvironnement tumoral, les marqueurs dérivés du sang et la réponse clinique au spartalizumab associé avec du dabrafenib et du trametinib. Comparer les changements des marqueurs du microenvironnement immunitaire de la tumeur entre les échantillons prélevés avant et ceux prélevés pendant le traitement de l’étude et étudier leur lien potentiel avec la réponse clinique et les mécanismes de résistance au spartalizumab. Évaluer les changements des marqueurs dérivés du sang pendant le traitement de l’étude et étudier leur lien potentiel avec la réponse clinique et le mécanisme de résistance au spartalizumab. Évaluer la corrélation entre le phénotype des lymphocytes T et la réponse clinique au spartalizumab associé avec du dabrafenib et du trametinib. Évaluer le lien entre exposition au spartalizumab, pharmacodynamique, innocuité et efficacité. Évaluer l’impact de l’immunogénicité sur l’efficacité, l’innocuité et la pharmacocinétique du spartalizumab. Évaluer la corrélation entre les taux de LDH sérique et la réponse clinique.

Inclusion criteria

• Âge ≥ 18 ans.
• Mélanome métastatique ou non résécable, de stade 3c ou 4, confirmé histologiquement, avec mutation BRAF V600 et maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Disponibilité d’un échantillon de tissu tumoral archivé ou d’une nouvelle biopsie afin de valider la présence de la mutation BRAF V600 et pour les évaluations des biomarqueurs.
• Pour les patients de la partie 2 : Disponibilité d’un échantillon de tumeur à partir des lésions cutanées ou sous-cutanées ou des lésions nodales dans une zone non irradiée précédemment ou une zone non soumise à un autre traitement locorégional (par ex : injections intra-lésionnelles).
• Pour les patients de la partie 1 : Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Pour les patients de la partie 2 et 3 : Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L, plaquettes ≥ 100 × 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction de coagulation : rapport TP/INR et TCA ≤ 1,5 x LNS. Les patients recevant un traitement anticoagulant dont l’INR est dans les normes thérapeutiques avant randomisation sont autorisés.
• Fonction rénale : créatinine sérique
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (≤ 3,0 x LSN chez les patients ayant un syndrome de Gilbert) ou bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN, transaminases
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection du ventricule gauche ≥ LNS.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 150 jours après la fin du traitement de l’étude.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72h précédant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Mélanome de l’uvée ou des muqueuses.
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou antécédent de maladie auto-immune, incluant colite ulcérative et maladie de Crohn (les patients ayant un vitiligo, un diabète de type I, un hypothyroïdisme résiduel dû à une maladie auto-immune nécessitant seulement un traitement hormonal, un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou toute maladie ne récidivant pas en l’absence d’une cause externe sont autorisés).
• Infection active nécessitant un traitement antibiotique systémique dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Pneumonie ou maladie interstitielle du poumon en cours.
• Hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie.
• Antécédents ou risque actuel d’occlusion veineuse rétinienne ou de rétinopathie centrale séreuse (ex : présence de facteurs de prédisposition à l’occlusion veineuse rétinienne ou à la rétinopathie centrale séreuse (ex : glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, hypertension non contrôlée, diabète non contrôlé, ou antécédents de syndromes d’hyperviscosité ou d’hypercoagulabilité), pathologie rétinienne visible évaluée par examen ophtalmologique et considérée comme facteur de risque pour l’occlusion veineuse rétinienne ou la rétinopathie séreuse centrale telle qu’une nouvelle excavation de la papille optique, un défaut du champ visuel après périmétrie automatisée, pression intraoculaire > 21 mmHg mesurée par tonométrie).
• Fonctionnement anormal d’un organe ou de la moelle osseuse nécessitant un traitement de support continu (par ex : transfusion sanguine, perfusion de facteurs de coagulation et/ou de plaquettes, ou administration de facteurs de croissance pour globules blancs ou globules rouges).
• Consommation de pamplemousses, d’oranges amères ou de produits contenant leurs jus pendant la durée de l’étude et dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude en raison de l’interaction potentielle de CYP3A4 avec les traitements à l’étude. Le jus d’orange est autorisé.
• Autre cancer non traité de façon curative récidivant dans les 2 ans semaines précédant le début du traitement de l’étude (les patients ayant un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau complètement réséqué ou tout autre carcinome in situ complètement réséqué sont autorisés).
• Maladie cardiaque significative ou non contrôlée, antérieure ou en cours telle qu’un infarctus du myocarde ou une angine de poitrine instable dans les 6 derniers mois précédant le début du traitement de l’étude, une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, une arythmie cardiaque cliniquement significative et symptomatique (ex : une tachycardie ventriculaire soutenue, un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisième degré sans pacemaker).
• Syndrome du QT long ou prise de médicaments allongeant l’intervalle Q.
• Vaccin vivant contre des maladies infectieuses dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement adjuvant et/ou néoadjuvant antérieur contre un mélanome dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude (ex : traitement ciblé, immunothérapie telle que par des interférons, bio-chimiothérapie, vaccin antitumoral).
• Traitement locorégional antérieur avec traitement intra-lésionnel (ex : talimogène laherparepvec) contre un mélanome métastatique ou non résécable dans les 6 mois précédant le début du traitement de l’étude.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur (ex : inhibiteurs des points de contrôle immunologiques, thérapies ciblées telle que par des inhibiteurs de BRAF et/ou MEK, chimiothérapie, traitement biologique, traitement par vaccin antitumoral ou tout traitement systémique expérimental) contre un mélanome métastatique ou non résécable.
• Traitement systémique chronique par corticostéroïdes à une dose ≥ 10 mg/ jour de prednisone ou tout traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude. Les corticostéroïdes ophtalmiques, nasaux, inhalés ou topiques sont autorisés.
• Radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude (une radiothérapie palliative pour des lésions osseuses dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude est autorisée).
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique significative dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude. Les procédures chirurgicales mineures terminées dans les 7 jours précédant le traitement de l’étude sont autorisés.
• Transplantation d’organe nécessitant l’utilisation d’immunosuppresseurs.
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 selon CTCAE v4.3 liées au traitement anticancéreux (les patients ayant une alopécie sont autorisés).
• Hypersensibilité sévère à d’autres anticorps monoclonaux pouvant représenter un risque accru de réaction grave à la perfusion ou réaction connue d’hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie pour des composants du traitement de l’étude, leurs excipients et/ou au DMSO.
• Toute condition médicale pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole ou pouvant empêcher l’interprétation des résultats de l’étude.
• Incapacité à avaler un traitement ou anomalie gastro-intestinale significative qui pourrait altérer l’absorption comme un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l’estomac ou des intestins.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Pour les patients de la partie 1 : Métastases du système nerveux central.
• Pour les patients des parties 2 et 3 : Métastases cérébrales cliniquement actives. Les patients ayant jusqu’à trois métastases cérébrales avec toutes les lésions stables et définitivement traitées par radiothérapie stéréotaxique, chirurgie ou traitement par Gamma Knife®, sans preuve de progression de la maladie avant l’inclusion du patient dans l’étude après 2 évaluations consécutives espacées d’au moins 6 semaines et dont les lésions ne nécessitent pas de corticostéroïdes à des doses différentes des doses physiologiques dans les 4 semaines précédant l’inclusion sont autorisées.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov