Étude CA013-004 : étude de phase 1-2a évaluant la sécurité et la tolérance du BMS-986179 administré seul et en association avec le nivolumab chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avan...

Mise à jour : Il y a 4 ans
Référence : RECF3330

Étude CA013-004 : étude de phase 1-2a évaluant la sécurité et la tolérance du BMS-986179 administré seul et en association avec le nivolumab chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé.

Femme et Homme | 18 ans et plus

Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquentes puisqu’elles représentent 90 % des cancers humains. On distingue 2 types de tumeurs : les carcinomes qui sont issus de cellules épithéliales (peau, muqueuses, glandes), comme par exemple le cancer du sein, et les sarcomes, moins fréquents, qui sont issus de cellules de tissu conjonctif, comme par exemple le cancer des os. Les immunothérapies constituent une stratégie importante de traitement contre le cancer. Le nivolumab et le BMS-986179 agissent en réactivant le système immunitaire pour qu’il lutte contre les cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance du BMS-986179 administré seul et en association avec le nivolumab chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé. Cette étude se déroulera en 2 étapes. La 1ère étape de l’étude sera divisée en 2 parties. Dans la 1ère partie, les patients seront répartis en 5 groupes en fonction de la dose de BMS-986179 administrée. Les patients recevront du BMS-986179 seul, 1 fois par semaine pendant 2 semaines et auront une biopsie de la tumeur au 10ème jour de traitement. Puis, les patients recevront du BMS-986179, 1 fois par semaine, associé au nivolumab administré toutes les 2 semaines. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cures, et en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Dans la 2ème partie, les patients seront répartis en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du BMS-986179 associé au nivolumab, administré à faible dose toutes les 2 semaines et auront une biopsie de la tumeur à la 6ème semaine de traitement. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cures, et en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients du 2ème groupe recevront du BMS-986179 associé au nivolumab, administré à forte dose toutes les 3 semaines et auront une biopsie de la tumeur au à la 6ème semaine de traitement. Le traitement sera répété toutes les 6 semaines jusqu’à 4 cures, et en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Dans la 2ème étape de l’étude, les patients seront répartis en fonction de leur pathologie. Les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules seront répartis en 2 groupes. - Les patients du premier groupe recevront du BMS-986179 seul, toutes les 4 semaines et auront une biopsie de la tumeur dans les 5 jours de la 8ème semaine de traitement. Le traitement sera répété jusqu’à 6 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. En cas de progression de la maladie, les patients pourront recevoir du BMS-986179 associé au nivolumab. Dans ce cas, ils recommenceront l’étude à partir du premier jour de la première cure. Les patients du 2ème groupe recevront du BMS-986179 associé au nivolumab et auront une biopsie de la tumeur dans les 5 jours de la 8ème semaine de traitement. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cures, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients ayant un carcinome à cellules rénales seront répartis en 2 groupes. Les patients du 1er groupe recevront du BMS-986179 seul et auront une biopsie de la tumeur dans les 5 jours de la 8ème semaine de traitement. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. En cas de progression de la maladie, les patients pourront recevoir du BMS-986179 associé au nivolumab. Dans ce cas, ils recommenceront l’étude à partir du premier jour de la première cure. Les patients du 2ème groupe recevront du BMS-986179 associé au nivolumab et auront une biopsie de la tumeur dans les 5 jours de la 8ème semaine de traitement. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cures en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients ayant un mélanome ou un carcinome épidermoïde de la tête et du cou recevront du BMS-986179 associé nivolumab et auront une biopsie de la tumeur dans les 5 jours de la 8ème semaine de traitement. Le traitement sera répété toutes les 4 semaines jusqu’à 6 cures, en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Tous les patients pourront recevoir 80 semaines de traitement supplémentaires. Les patients seront revus 30, 60 et 100 jours après la dernière administration du traitement à l’étude et passeront une évaluation de la réponse tumorale toutes les 12 semaines à partir de la dernière évaluation de la réponse tumorale au cours de l’étude pendant 1 an, puis tous les 6 mois pendant 1 an.


Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2a, non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. La phase 1 de l’étude comprend 2 parties : Partie 1 (escalade de dose) : les patients sont répartis en 5 groupes en fonction de la dose de BMS-986179 administrée. Les patients reçoivent du BMS-986179 en IV en monothérapie à J1 et J8 et ont une biopsie de la tumeur à J10. Puis, les patients reçoivent du BMS-986179 en IV à J1, J8, J15 et J22 en association avec du nivolumab en IV à J1, et J15. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 6 cures, en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. La partie 2 ne se fera que si l’inhibition de l’activité intra-tumorale de l’enzyme CD73 est > 50 % à une dose donnée pendant la première partie. Partie 2 (sous-étude de pharmacodynamie), les patients sont répartis en 2 groupes : - Groupe A : les patients reçoivent du BMS-986179 en IV en association avec du nivolumab à faible dose en IV à J1 et J15 et ont une biopsie de la tumeur à J14 de la deuxième cure. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 6 cures, en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. - Groupe B : les patients reçoivent du BMS-986179 en IV en association avec du nivolumab à forte dose en IV à J1 et J22 et ont une biopsie de la tumeur à J21 de la deuxième cure. Le traitement est répété tous les 42 jours jusqu’à 4 cures, en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Dans la phase 2 (cohorte d’expansion), les patients sont répartis en fonction de leur pathologie. Les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules sont répartis en 2 cohortes (Cohortes A1 et A2) : - Cohorte A1 : les patients reçoivent du BMS-986179 en IV en monothérapie à J1 et ont une biopsie de la tumeur entre J1 et J5 de la troisième cure. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. En cas de progression de la maladie, les patients peuvent recevoir du BMS-986179 associé à du nivolumab. Dans ce cas, ils recommencent l’étude à partir de J1 de la première cure. - Cohorte A2 : les patients reçoivent du BMS-986179 en IV associé au nivolumab en IV à J1 et ont une biopsie de la tumeur entre J1 et J5 de la troisième cure. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 6 cures, en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients ayant un carcinome à cellules rénales sont répartis en 2 cohortes (Cohortes B1 et B2) : - Cohorte B1 : les patients reçoivent du BMS-986179 en IV en monothérapie à J1 et ont une biopsie de la tumeur entre J1 et J5 de la troisième cure. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. En cas de progression de la maladie, les patients peuvent recevoir du BMS-986179 associé au nivolumab. Dans ce cas, ils recommencent l’étude à partir de J1 de la première cure. - Cohorte B : les patients reçoivent du BMS-986179 en IV associé du nivolumab en IV à J1 et ont une biopsie de la tumeur entre J1 et J5 de la troisième cure. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients ayant un mélanome ou un carcinome épidermoïde de la tête et du cou reçoivent du BMS-986179 en IV associé au nivolumab en IV à J1 et ont une biopsie de la tumeur entre J1 et J5 de la troisième cure. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Tous les patients peuvent recevoir 80 semaines de traitement supplémentaires. Les patients sont revus 30, 60 et 100 jours après la dernière administration du traitement à l’étude et ont une évaluation de la réponse tumorale toutes les 12 semaines à partir de la dernière évaluation de la réponse tumorale au cours de l’étude pendant 1 an, puis tous les 6 mois pendant 1 an.;


Objectif principal

Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du BMS-986179 seul et en association avec le nivolumab.;


Objectif secondaire

Déterminer le profil pharmacodynamique du BMS-986179. Évaluer l’activité anti-tumorale préliminaire du BMS-98179 seul et en association avec le nivolumab par la mesure du taux de réponse objective, de la durée de la réponse et du taux de survie sans progression. Déterminer le profil pharmacocinétique et l’immunogénicité du BMS-986179 seul ou en association avec le nivolumab. Déterminer l’immunogénicité du nivolumab en association avec BMS-986179.


Critère d'inclusion

  • Age ≥ 18 ans.
  • Tumeur à un stade avancé (métastatique et/ou non résécable) confirmée histologiquement ou cytologiquement.
  • Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
  • Au moins 1 lésion accessible par une biopsie.
  • Au moins 1 lésion mesurable définie par les critères RECIST v1.1 (les patients ayant comme seules lésions mesurables des lésions dans une zone précédemment irradiée sont autorisés si les lésions ont montré une progression nette et peuvent être mesurées avec précision).
  • Accord et éligibilité pour une biopsie tumorale effectuée au trocart, par incision ou excision en prétraitement (dans les cas où il serait difficile d’obtenir les échantillons requis, des échantillons supplémentaires de biopsies archivées seront acceptés).
  • Echantillon de tissu tumoral archivé (si disponible) fourni sous forme d’un bloc ou de 15 à 20 lames non colorées.
  • Pour la phase 1, intolérance ou progression de la maladie après un traitement standard antérieur pour les tumeurs de stade avancé ou métastatique (les patients qui refusent ou sont inéligibles à un traitement standard sont autorisés si leur refus ou inéligibilité est documenté dans leur dossier médical).
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Fonctions hématologique, hépatique, rénale et thyroïdienne adéquates.
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
  • Réinclusion possible d’un patient sorti de l’étude en raison d’un échec à l’inclusion.
  • Consentement éclairé signé.
  • Pour les patients de la phase 2 ayant un adénocarcinome du pancréas :
  • Intolérance ou progression de la maladie après au moins 1 traitement standard antérieur.
  • Au moins 3 carottes de biopsies fraîches recueillies pendant la biopsie de prétraitement et la biopsie effectuée durant le traitement de l’étude.
  • Pour les patients de la phase 2 ayant un cancer du poumon non à petites cellules :
  • Intolérance ou progression de la maladie après au moins 1 mais pas plus de 4 traitements standard par voie systémique pour une maladie métastatique et/ou non résécable et considération préalable de tout autre traitement potentiel efficace.
  • Valeur de TMB au-dessus du seuil minimum défini dans le protocole.
  • Statuts mutationnels EGFR et KRAS connus.
  • Au moins 4 carottes de biopsies fraîches recueillies pendant la biopsie de pré-traitement et la biopsie durant le traitement de l’étude.
  • Pour les patients de la phase 2 ayant un cancer du rein :
  • Intolérance ou progression de la maladie après au moins 1 traitement par voie systémique pour une maladie métastatique et/ou non résécable et considération préalable de tout autre traitement potentiel efficace.
  • Progression de la maladie pendant un traitement antérieur anti-PD-L1 (ce traitement doit être le traitement reçu le plus récemment).
  • Au moins 3 carottes de biopsies fraîches recueillies pendant la biopsie de pré-traitement et la biopsie effectuée durant le traitement de l’étude.
  • Pour les patients de la phase 2 ayant un carcinome de la prostate résistant à la castration :
  • Intolérance ou progression de la maladie après au moins 1 et pas plus de 3 traitements standard antérieurs et considération préalable de tout autre traitement potentiel efficace.
  • Au moins 3 carottes de biopsies fraîches recueillies pendant la biopsie de pré-traitement et la biopsie effectuée durant le traitement de l’étude.
  • Pour les patients de la phase 2 ayant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou :
  • Intolérance ou progression de la maladie après au moins 1 traitement antérieur par voie systémique pour une maladie métastatique et/ou non résécable et considération préalable de tout autre traitement potentiel efficace.
  • Progression de la maladie pendant un traitement antérieur anti-PD-L1 (ce traitement doit être le traitement reçu le plus récemment).
  • Valeur de TMB au-dessus du seuil minimum défini dans le protocole.
  • Au moins 4 carottes de biopsies fraîches recueillies pendant la biopsie de pré-traitement et la biopsie effectuée durant le traitement de l’étude.
  • Pour les patients de la phase 2 ayant un mélanome :
  • Intolérance ou progression de la maladie après au moins 1 et pas plus de 4 traitements standard antérieurs par voie systémique pour une maladie métastatique et/ou non résécable et considération préalable de tout autre traitement potentiel efficace.
  • Progression de la maladie pendant un traitement antérieur anti-PD-L1 (ce traitement doit être le traitement reçu le plus récemment).
  • Valeur de TMB au-dessus du seuil minimum défini dans le protocole.
  • Statuts mutationnels BRAF et NRAS connus.
  • Au moins 4 carottes de biopsies fraîches recueillies pendant la biopsie de pré-traitement et la biopsie effectuée durant le traitement de l’étude.

Critère de non inclusion

  • Métastases du système nerveux central connues ou non traitées ou maladie ayant pour seul site le système nerveux central (les patients avec des métastases cérébrales contrôlées sont autorisés).
  • Pour la phase 1, métastases du système nerveux central ou tumeurs primaires du système nerveux central.
  • Méningite carcinomateuse.
  • Pour les patients ayant un adénocarcinome du pancréas, ascite clinique significative (définie comme nécessitant une paracentèse) ou ascites radiographiques modérées.
  • Antécédent de thrombose veineuse profonde dans les 6 derniers mois ou thrombose artérielle.
  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée (les patients ayant un vitiligo, un diabète de type I, un psoriasis ne nécessitant pas un traitement systémique ou ayant une pathologie non susceptible de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe sont autorisés).
  • Troubles thyroïdiens auto-immuns suspectés positifs aux anticorps de la thyroglobuline, de la thyropéroxydase, aux immunoglobulines thyréostimulantes avant le début du traitement à l’étude (les patients ayant une hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune ne nécessitant qu’un traitement de substitution hormonal ou les patients euthyroïdiens avec un antécédent de maladie de Basedow sont autorisés).
  • Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou qui pourrait interférer avec le diagnostic ou la prise en charge d’une toxicité pulmonaire suspectée d’être liée au traitement à l’étude.
  • Bronchopneumopathie chronique obstructive nécessitant de manière récurrente des bolus de corticoïdes ou un traitement chronique de corticoïdes à des doses supérieures à 10 mg par jour de prednisone ou équivalent.
  • Pathologie nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (>10 mg/j de prednisone ou équivalent) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude (un traitement par corticoïdes sur une courte période (
  • Infection bactérienne, virale ou fongique, active et avérée dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Infection tuberculeuse active ou latente, y compris un test PPD (Purified Protein Derivative) devenu positif récemment, une radiographie thoracique avec preuve d’une infiltration infectieuse ou avec des variations récentes inexpliquées de fièvre et de frissons.
  • Antécédent d’un cancer autre que ceux autorisés pour participer à l’étude, diagnostiqué depuis moins de 2 ans (les cancers de la peau non mélanomateux, un cancer de la prostate localisé qui a été traité de façon adéquate, et les cancers in situ parmi le cancer de la vessie, du colon, du col de l’utérus, les dysplasies, les mélanomes, ou le cancer du sein sont autorisés. Sont également autorisés les patients avec d’autres antécédents de cancer diagnostiqué depuis plus de 2 ans qui ont reçu un traitement à visée curative, sans indication de maladie durant cet intervalle et qui présentent un faible risque de récidive).
  • Autre tumeur maligne active nécessitant un traitement médical concomitant.
  • Maladie cardiovasculaire significative ou non contrôlée.
  • Maladies athéroscléreuses cardiovasculaires ou cérébrovasculaires sous-jacentes connues.
  • Antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral.
  • Traitement antérieur par un agent ciblant spécifiquement les points de contrôle inhibiteurs (par ex. un anti-PD-1, un anti-PD-L1, un anti-PD-L2, un anti-LAG-3 ou un anticorps anti-CTLA-4) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Traitement antérieur par un agent ciblant spécifiquement les voies de co-stimulation des cellules T (par ex. un anti-GITR ou un anticorps anti-OX40) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Traitement par un agent cytotoxique dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Traitement par un agent non cytotoxique dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament à l’étude, selon la durée la plus courte, avant le début du traitement à l’étude. Si les 5 demi-vies sont inférieures à 4 semaines, l’accord du promoteur ou du médecin international de l’étude sera obligatoire.
  • Traitement antérieur par un anticorps anti-CD137, un anticorps anti-CD39 ou un inhibiteur du récepteur de l’adénosine 2A.
  • Radiothérapie palliative antérieure dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Vaccinations non oncologiques contenant des virus vivants dans les 12 semaines précédant le début du traitement à l’étude (les vaccinations saisonnières inactivés contre la grippe sont autorisées).
  • Transfusions sanguines ou plaquettaires dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Antécédent d’allogreffe d’organe.
  • Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Non-rétablissement d’une chirurgie majeure ou d’une blessure traumatique significative dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Toxicités non revenues à un grade ≤ 1 selon la classification NCI CTCAE version 4.03 ou à l’état initial et liées à un traitement anticancéreux antérieur (les patients ayant une alopécie, une asthénie ou des toxicités liées au traitement anticancéreux précédent pour lesquelles une résolution n’est pas attendue et qui ont entraîné des séquelles sur le long terme, comme une neuropathie chronique après un traitement à base de platine, sont autorisés).
  • Antécédents d’allergie au nivolumab ou antécédents d’allergie significative (par ex. anaphylaxie) aux traitements anticancéreux antérieurs modulant le système immunitaire.
  • Toute condition psychiatrique, physique ou affection médicale connue ou sous-jacente pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes de l’étude.
  • Patient privé de liberté.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.