Extrait

Environ 3 à 5 % des cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentent des translocations au niveau du gène de la tyrosine kinase ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase). Ces anomalies induisent une activité constitutive de la kinase. Cette activité peut être bloquée par des petites molécules inhibitrices ciblant ALK. Les métastases cérébrales (MC) sont une complication fréquente chez les patients atteints de CBNPC. 10 à 35 % des patients nouvellement diagnostiqués avec un CBNPC peuvent présenter des MC synchrones. Un tiers de ces patients sont asymptomatiques. L’objectif de cet essai est d’évaluer l'efficacité et la tolérance du céritinib chez des patients ayant un cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBNPC) ALK positif avec métastases cérébrales et/ou méningite carcinomateuse. Les patients seront affectés dans l'un des cinq groupes suivant : Dans le groupe 1 : les patients présenteront des métastases cérébrales sans signe de méningite carcinomateuse, auront été préalablement traités par radiothérapie cérébrale et auront eu une exposition antérieure à un inhibiteur d’ALK ; Dans le groupe 2 : les patients présenteront des métastases cérébrales sans signe de méningite carcinomateuse, n’auront pas été préalablement traités par radiothérapie cérébrale mais auront eu une exposition antérieure à un inhibiteur d’ALK ; Dans le groupe 3 : les patients présenteront des métastases cérébrales sans signe de méningite carcinomateuse, auront été préalablement traités par radiothérapie cérébrale mais pas par un inhibiteur d’ALK ; Dans le groupe 4 : les patients présenteront des métastases cérébrales sans signe de méningite carcinomateuse, n’auront pas été traités préalablement par radiothérapie cérébrale ni par un inhibiteur d’ALK ; Dans le groupe 5 : tous les patients seront atteints de méningite carcinomateuse avec ou sans signe de lésion active à l'état basal d'après l'IRM cérébrale au gadolinium. Les patients recevront des comprimés de céritinib tous les jours pendant 28 jours. Un bilan tumoral complet, incluant une IRM cérébrale avec gadolinium, sera effectué à l’inclusion puis toutes les 8 semaines (soit tous les deux cures) ou plus tôt en cas d'indication clinique. Pour les patients présentant à l’état basal une méningite carcinomateuse avec présence documentée de cellules malignes dans le liquide céphalo-rachidien, des échantillons de liquide céphalo-rachidien seront prélevés à une fréquence déterminée selon la pratique clinique locale sauf en cas de contre-indication médicale.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2 multicentrique, Les patients seront affectés dans l'un des cinq groupes suivant : - Groupe 1 : les patients présentent des métastases cérébrales sans signe de méningite carcinomateuse, ont été préalablement traités par radiothérapie cérébrale et ont eu une exposition antérieure à un inhibiteur d’ALK ; - Groupe 2 : les patients présentent des métastases cérébrales sans signe de méningite carcinomateuse, n’ont pas été préalablement traités par radiothérapie cérébrale mais ont eu une exposition antérieure à un inhibiteur d’ALK ; - Groupe 3 : les patients présentent des métastases cérébrales sans signe de méningite carcinomateuse, ont été préalablement traités par radiothérapie cérébrale mais pas par un inhibiteur d’ALK ; - Groupe 4 : les patients présentent des métastases cérébrales sans signe de méningite carcinomateuse, n’ont pas été traités préalablement par radiothérapie cérébrale ni par un inhibiteur d’ALK ; - Groupe 5 : tous les patients sont atteints de méningite carcinomateuse avec ou sans signe de lésion active à l'état basal d'après l'IRM cérébrale au gadolinium. Les patients reçoivent du céritinib PO tous les jours pendant 28 jours. Un bilan tumoral complet, incluant une IRM cérébrale avec gadolinium, est effectué à l’inclusion puis toutes les 8 semaines (soit tous les deux cures) ou plus tôt en cas d'indication clinique. Pour les patients présentant à l’état basal une méningite carcinomateuse avec présence documentée de cellules malignes dans le liquide céphalo-rachidien, des échantillons de LCR sont prélevés à une fréquence déterminée selon la pratique clinique locale sauf en cas de contre-indication médicale.;

Objectif principal

Evaluer l'activité anti-tumorale du céritinib chez les patients atteints de CBNPC ALK-positif avec des métastases cérébrales et/ou méningite carcinomateuse.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de contrôle de la maladie (TCM) chez les patients atteints de CBNPC ALK-positif avec des métastases cérébrales et/ou méningite carcinomateuse selon l'évaluation de l'investigateur (critères RECIST 1.1). Evaluer la réponse tumorale intracrânienne selon l'évaluation de l'investigateur et du BIRC (critères RECIST 1.1 modifiés) globalement et pour chacun des groupes 1 à 4. Evaluer la réponse tumorale extra crânienne et du corps entier selon l'évaluation de l'investigateur et du BIRC (critères RECIST 1.1 modifiés) globalement et pour chacun des groupes 1 à 4. Evaluer la survie globale (SG) globalement et pour chacun des groupes 1 à 5. Évaluer la tolérance globalement et pour chacun des groupes 1 à 5. Caractériser la pharmacocinétique du céritinib. Evaluer la réponse tumorale intracrânienne pour les groupes 1 à 4 selon les critères RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology) selon l’évaluation des investigateurs et du BIRC (comité d’examen indépendant en aveugle). Evaluer la distribution du céritinib dans le liquide céphalo-rachidien. Explorer les biomarqueurs potentiellement prédictifs du bénéfice du traitement par céritinib. Explorer les biomarqueurs potentiels de résistance en mesurant les mutations somatiques du gène ALK et d’autres voies de signalisation ALK au moment de la progression de la maladie sous céritinib.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Diagnostic confirmé par une analyse histologique ou cytologique de CBNPC métastatique ayant un réarrangement du gène ALK d’après l’évaluation d’un laboratoire central.
• Patients ayant un échantillon de tissu tumoral sous forme d'échantillon archivé (si possible prélevé après la dernière ligne de traitement) ou d'échantillon nouvellement prélevé par biopsie, qui sera envoyé au laboratoire central.
• Au moins une lésion mesurable extra crânienne (un site de lésion précédemment irradié ne peut être comptabilisé comme lésion cible que s'il existe des signes clairs de progression depuis la radiothérapie).
• Les patients ayant ou non des symptômes neurologiques, mais devant impérativement : être capables d'avaler et de garder les médicaments par voie orale et être neurologiquement stables pendant au moins 1 semaine avant l'administration de la première dose du médicament de l'étude.
• Les effets indésirables liés aux traitements anticancéreux antérieurs de grade ≤ 1 doivent avoir disparu. (Les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie antérieure, du crizotinib, une biothérapie ou d'autres agents à l'essai, y compris d'autres inhibiteurs d’ALK. Les patients présentant une alopécie sont autorisés à participer à l’étude).
• Patients préalablement traités par chimiothérapie, biothérapie ou un autre agent à l'essai (à l'exception des inhibiteurs de l'ALK) doivent avoir arrêté le traitement au moins deux semaines (14 jours) avant de démarrer le médicament de l'étude.
• Patients préalablement traités par des inhibiteurs d’ALK (y compris le crizotinib) doivent arrêter le traitement au moins 1 semaine (7 jours) avant l'administration de la première dose du médicament de l'étude.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction rénale : créatininémie
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS (sauf pour les patients présentant le syndrome de Gilbert, qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale ≤ 3,0 x LNS ou la bilirubine directe ≤ 1,5 x LNS), transaminases ≤ 3 x LNS (sauf en cas de métastases hépatiques, qui ne sont inclus que si ≤ 5 x LNS), phosphatase alcaline ≤ 5,0 x LNS.
• Fonction métabolique : amylasémie ≤ 2 X LN, lipasémie ≤ LNS, glycémie plasmatique à jeun ≤ 200 mg/dL (≤ 11,1 mmol/L).
• Au cours de la sélection, le patient doit présenter les valeurs biologiques suivantes dans les limites de la normale ou ramenées dans les limites de la normale après correction par supplémentation : potassium ; magnésium ; phosphore ; calcium total (corrigé par rapport à l’albuminémie).
• Espérance de vie ≥ 6 semaines.
• Indice de performance ≤ 2 (OMS).
• Volonté et capacité des patients à respecter les visites programmées, les plans de traitement et les analyses biologiques et autres examens de l'étude.
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer et les hommes pendant le traitement de l’étude et pendant 3 mois après l’arrêt du traitement par céritinib.
• Consentement éclairé et signé.
• POUR LES PATIENTS DES GROUPES 1 à 4 :
• Métastases cérébrales actives d'un CBNPC confirmée par une IRM rehaussée au gadolinium sans méningite carcinomateuse concomitante. Corticothérapie à dose stable depuis 5 jours avant la réalisation de l'IRM cérébrale à l'état basal.
• Les lésions suivantes sont considérées comme des lésions actives : métastase cérébrale nouvellement diagnostiquée chez un patient n'ayant jamais reçu aucun traitement cérébral ou chez un patient présentant des métastases cérébrales précédemment traitées ; une lésion cérébrale préalablement traitée par radiothérapie cérébrale in toto ne sera considérée comme active qu'en présence d'une augmentation sans équivoque de la taille de sa composante solide (la composante kystique de la lésion n'est pas prise en considération pour la détermination de la progression) comparativement à la première évaluation radiologique disponible post-radiothérapie ; une lésion cérébrale dont le volume est en augmentation et préalablement traitée par radiochirurgie stéréotaxique (RS) ne sera considérée comme active que si la nature de l'augmentation du volume est clairement attribuée à la composante tumorale de la lésion et non pas à l'effet de l’irradiation.
• POUR LES PATIENTS DU GROUPE 5 :
• Diagnostic de méningite carcinomateuse.

Critère de non inclusion

• Nécessité d'une radiothérapie cérébrale in toto pour contrôler les métastases cérébrales (sauf si les lésions cérébrales traitées sont en progression ou si de nouvelles lésions ont été observées depuis l'IRM effectuée après la radiothérapie cérébrale in toto).
• Si les lésions cérébrales actives nécessitent un traitement local, les patients seront exclus seulement si le traitement local des métastases cérébrales est effectué dans les deux semaines précédant le début de l'administration du médicament de l'étude.
• Planification de tout traitement local au niveau du SNC (y compris, mais sans s'y limiter, chirurgie, radiochirurgie stéréotaxique, radiothérapie cérébrale in toto, chimiothérapie intrathécale) après la première dose du médicament à l'étude.
• Radiothérapie pulmonaire dans un délai ≤ 4 semaines avant le début du traitement de l'étude ou absence de récupération des effets toxiques de la radiothérapie.
• Intervention chirurgicale lourde (par exemple, intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne) dans les 4 semaines qui précèdent l'administration de la première dose de médicament de l'étude ou absence de récupération des effets secondaires d'une telle intervention.
• Présence concomitante ou antécédents d'une pathologie maligne autre que le CBNPC qui a été diagnostiqué et/ou a nécessité un traitement au cours des 3 dernières années (sauf les carcinomes spinocellulaires ou basocellulaires cutanés avec résection complète et, le carcinome in situ de tout type avec résection complète).
• Pathologie cardiaque non contrôlée cliniquement significative et/ou événement cardiaque récent (dans les 6 mois), notamment : angor instable dans les 6 mois précédant la sélection ; infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la sélection ; antécédent d’insuffisance cardiaque congestive documentée ; hypertension artérielle non contrôlée, définie par une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mmHg, avec ou sans traitement antihypertenseur. L'instauration ou l'adaptation d'un traitement antihypertenseur est autorisée avant la sélection. Arythmies ventriculaires ; arythmies supraventriculaires et nodales non contrôlées par un traitement ; autre arythmie cardiaque non contrôlée par un traitement ; intervalle QT corrigé (QTc) > 470 msec selon la correction de Fridericia (QTcF) sur l'ECG de la visite de sélection.
• Troubles de la fonction gastro-intestinale ou pathologie gastro-intestinale susceptibles d'interférer significativement sur l'absorption du céritinib (par exemple, pathologies ulcératives, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption).
• Présence d’une autre pathologie médicale sévère, aiguë ou chronique (incluant un diabète non contrôlé) ou d'une pathologie psychiatrique ou d’une anomalie biologique susceptible, selon l'investigateur, d’accroître le risque associé à la participation à l’étude, ou susceptible d’interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie interstitielle, y compris pneumopathie radique cliniquement significative.
• Antécédents de pancréatite ou d’augmentation de l’amylase ou de la lipase dues à une pathologie pancréatique.
• Patients antérieurement inclus dans une étude clinique avec céritinib, indifféremment du bras du traitement suite à la randomisation.
• Traitement en cours par des médicaments répondant à l'un des critères suivants et qui ne peuvent être arrêtés au moins 1 semaine avant le début du traitement par céritinib et pendant la durée de l'étude : inhibiteurs ou inducteurs puissants de CYP3A4/5 ; médicaments ayant un indice thérapeutique faible qui sont principalement métabolisés par CYP3A4/5 et/ou CYP2C9 ; médicaments avec lesquels il existe un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes.
• Traitement en cours par warfarine sodique ou tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine.
• Corticothérapie en cours avec administration de doses variables ou croissantes. En cas de corticothérapie pour des déficiences endocriniennes ou des symptômes associés à une tumeur (ne touchant pas le SNC), la posologie doit avoir été stabilisée (ou être en diminution) au moins 5 jours avant la première administration du traitement de l’étude.
• Traitement en cours par des anticonvulsifs inducteurs enzymatiques qui ne peuvent être arrêtés au moins une semaine avant la première administration du traitement de l’étude, et pendant la durée de l'étude.
• Traitement antérieur par céritinib.
• Hypersensibilité connue à l'un des excipients du céritinib (cellulose microcristalline, mannitol, crospovidone, dioxyde de silicium colloïdal et stéarate de magnésium).
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr