Extrait

Le myélome multiple est une maladie maligne touchant les plasmocytes de la moelle osseuse, qui font partie des globules blancs assurant la défense contre les infections. Si un type malin de plasmocytes se multiplie, les plasmocytes sains qui produisent les protéines immunitaires sont inhibés et donc les défenses sont affaiblies. Les cellules myélomateuses peuvent se développer sous la forme de tumeurs, qui peuvent affecter aussi les os environnants et les tissus mous. Le daratumumab est un anticorps ciblant CD38 qui a montré dans les études précédentes la capacité de détruire des cellules du myélome. Le CD38 est un récepteur dont le nombre est anormalement élevé à la surface des cellules du myélome. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du carfilzomib associé à la dexaméthasone et au daratumumab avec celle du carfilzomib associé à la dexaméthasone chez des patients ayant un myélome multiple récurrent ou réfractaire. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du premier groupe recevront du carfilzomib, 2 jours par semaine pendant 3 semaines lors de cure de 4 semaines, associé à du daratumumab, 2 jours lors de la 1ère semaine puis 1 fois semaine pendant 2 semaines, puis 1 fois par semaines pendant 3 semaines, puis toutes les 2 semaines jusqu’à 4 cures, et ensuite toutes les 4 semaines jusqu’à la progression. Les patients du deuxième groupe recevront du carfilzomib 2 jours par semaine pendant 3 semaines lors de cures de 4 semaines. Tous les patients de l’étude recevront également de la dexaméthasone les 2 premiers jours de la première cure, puis 2 jours consécutifs par semaine associé à du carfilzomib, avec ou sans daratumumab. Les patients recevront le traitement pendant 4 ans au maximum ou jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Les patients seront suivis tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie. Après la progression de la maladie ou l’arrêt du traitement, les patients auront 2 visites de suivi à 30 jours et à 8 semaines après la fin du traitement de l’étude, puis un suivi à long terme toutes les 12 semaines pendant 4 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent du carfilzomib en IV, 2 jours consécutifs par semaine pendant les 3 premières semaines de chaque cure de 28 jours et du daratumumab en IV, 2 jours consécutifs durant la première semaine et 1 fois par semaine pendant le reste de la première cure et pendant la deuxième cure, puis toutes les 2 semaines pendant 4 cures, et ensuite toutes les 4 semaines pour les cures suivantes jusqu’à progression de la maladie. - Bras B : les patients reçoivent du carfilzomib en IV 2 jours consécutifs par semaine pendant 3 semaines de chaque cure de 28 jours. Tous les patients de l’étude reçoivent également de la dexaméthasone en IV à J1 et J2 de la première cure, puis PO ou en IV, 2 jours consécutifs par semaine associé à du carfilzomib, avec ou sans daratumumab. Les patients reçoivent le traitement pendant 4 ans au maximum ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients sont suivis tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie. Après la progression de la maladie ou l’arrêt du traitement, les patients ont 2 visites de suivi à 30 jours et à 8 semaines après la fin du traitement de l’étude, puis un suivi à long terme toutes les 12 semaines pendant 4 ans.;

Objectif principal

Comparer les deux bras de traitement en termes de survie sans progression.;

Objectif secondaire

Comparer le taux de réponse globale. Comparer le taux de maladie résiduelle minimale négative avec réponse complète à 12 mois. Évaluer la survie globale. Comparer la sécurité d’emploi et la tolérance entre les deux bras de traitement. Comparer la durée de la réponse entre les deux bras de traitement. Comparer le délai jusqu’au traitement suivant entre les deux bras de traitement. Comparer le délai jusqu’à progression entre les deux bras de traitement. Comparer le délai avant la réponse entre les deux bras de traitement. Comparer la persistance d’une maladie résiduelle minimale négative avec une réponse complète entre les deux bras de traitement. Comparer le taux de réponse complète entre les deux bras de traitement. Comparer le taux de maladie résiduelle minimale négative entre les deux bras de traitement. Comparer la qualité de vie liée à la santé entre les deux bras de traitement à l’aide des questionnaires QLQ-C30, QLQ-MY20 et EQ-5D-5L. Comparer le délai jusqu’à la réponse complète entre les deux bras de traitement. Évaluer la corrélation entre la maladie résiduelle minimale négative avec une réponse complète, le statut négatif de la maladie résiduelle minimale et la survie sans progression. Évaluer la corrélation entre la réponse complète et la survie sans progression par la réponse complète par bras de traitement, dans les populations à risque et par la meilleure réponse globale après 12 mois. Obtenir et analyser les biomarqueurs exploratoires, y compris notamment les marqueurs pharmacogénomiques et les polymorphismes de nucléotides simples associés aux risques cardiaques potentiels. Déterminer la pharmacocinétique du carfilzomib. Déterminer la pharmacocinétique du carfilzomib et du daratumumab. Déterminer l’immunogénicité du daratumumab.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Myélome multiple en rechute ou progressif depuis le dernier traitement.
• Maladie mesurable avec au moins un des éléments suivants évalués dans les 21 jours avant la randomisation : taux de M-protéine sérique ≥ 1,0 g/dL (myélome multiple à IgG), taux de M-protéine sérique ≥ 0,5g/dL (myélome multiple à IgA, IgD ou IgE) ou taux de M-protéine urinaire ≥ 200 mg/24h. Lorsque la protéine M sérique ou urinaire est indétectable, chaînes légères sériques ≥ 100 mg/L et rapport kappa/lambda sérique anormal.
• Au moins une réponse partielle lors d’au moins un traitement antérieur.
• Avoir reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures pour un myélome multiple.
• Indice de la performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L (≥ 50 x 109/L si l’envahissement médullaire du myélome est ≥ 50 %), hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 20 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 40 %.
• Fonction respiratoire : volume expiratoire maximale en une seconde
• Test de grossesse sérique négatif dans les 10 à 14 jours avant la randomisation.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 30 jours après la fin du traitement avec du carfilzomib et 3 mois après la fin du traitement avec du daratumumab, selon ce qui se produit en dernier.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Macroglobulinémie de Waldenström.
• Myélome multiple à IgM.
• Leucémie à plasmocytes (> 2,0 x 109/L de plasmocytes circulants selon la numération différentielle).
• Syndrome myélodysplasique.
• Syndrome PoeMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéines monoclonales et signes cutanés).
• Amylose primaire. Les patients ayant un myélome multiple avec des dépôts de plaques amyloïdes asymptomatiques découverts à la biopsie sont admissibles si tous les autres critères sont remplis.
• Pneumopathie infiltrante, hypertension pulmonaire connue.
• Infection active dans les 14 jours avant la randomisation nécessitant une antibiothérapie systémique, un antiviral ou des agents antifongiques, complètement résolue avant le début du traitement de l’étude.
• Épanchement pleural nécessitant une thoracocentèse dans les 14 jours avant la randomisation.
• Ascite nécessitant une paracentèse dans les 14 jours avant la randomisation.
• Hypertension non maîtrisée.
• Bronchopneumopathie chronique obstructive.
• Asthme persistant modéré ou sévère connu dans les 2 dernières années ou asthme actuellement non maîtrisé.
• Cirrhose connue.
• Maladie du greffon contre l’hôte active.
• Neuropathie de grade ≥ 3 dans les 14 jours avant la randomisation.
• Antécédent d’autres cancers au cours des 5 années précédentes, à l’exception d’un carcinome in situ du col de l’utérus traité de façon adéquate sans signe de la maladie, un cancer de la prostate avec un score de Gleason 95 % ou un cancer traité à visée curative et sans maladie active connue dans ≥ 3 ans avant la randomisation et considéré comme à faible risque de récidive.
• Insuffisance cardiaque congestive active NYHA ≥ 3, ischémie symptomatique, arythmies non maîtrisées, anomalies cliniquement significatives à l’ECG, intervalle QT corrigé > 470msec, péricardite ou infarctus du myocarde dans les 4 mois avant la randomisation.
• Traitement antérieur par du carfilzomib sans que le patient n’ait présenté au moins une réponse partielle à la thérapie la plus récente avec du carfilzomib, exclusion pour des raisons liées à la toxicité, rechute dans les 60 jours après l’arrêt du traitement ou traitement avec du carfilzomib dans les 6 derniers mois.
• Traitement antérieur par un anticorps anti-CD38 sans que le patient n’ait présenté au moins une réponse partielle au traitement le plus récent avec un anticorps anti-CD38, exclusion pour des raisons liées à la toxicité, rechute dans les 60 jours après le traitement intensif par un anti-CD38 ou traitement avec un anti-CD38 dans les 6 derniers mois.
• Immunothérapie avec activité anti-myélome potentielle dans les 21 jours avant la randomisation.
• Chimiothérapie approuvée ou expérimentale dans les 21 jours avant la randomisation.
• Traitement avec des glucocorticoïdes dans les 14 jours avant la randomisation si la dose est > 160 mg de dexaméthasone ou équivalent.
• Radiothérapie focale dans les 7 jours avant la randomisation ou radiothérapie sur un champ étendu impliquant un volume important de moelle osseuse dans les 21 jours avant la randomisation.
• Traitement avec un autre dispositif ou médicament expérimental en cours ou dans les 28 derniers jours.
• Patient sous thérapie immunosuppressive pour un greffon contre l’hôte, même s’il est résolu.
• Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Chirurgie majeure, à l’exception d’une kyphoplastie, dans les 28 jours avant la randomisation.
• Greffe autologue de cellules souches ayant eu lieu moins de 90 jours avant la randomisation.
• Greffe allogénique de cellules souches dans les 100 jours avant la randomisation.
• Contre-indication à la dexaméthasone.
• Contre-indication au daratumumab ou à l’un de ses composants : allergies, hypersensibilité ou intolérance au mannitol, aux anticorps monoclonaux ou aux protéines ou excipients humains ou sensibilité connue aux produits dérivés de mammifères.
• Contre-indication à l’un des médicaments concomitants ou aux traitements de soutien nécessaires, notamment une hypersensibilité aux médicaments antiviraux.
• Intolérance à l’hydratation en raison d’une pathologie cardiaque ou pulmonaire préexistante.
• Antécédent connu d’allergie au captisol.
• Participation antérieure à une étude de phase 3 de Janssen portant sur le daratumumab.
• Patient incapable de se conformer aux contraintes du protocole.
• Antécédent ou état de santé, maladie ou autre trouble cliniquement significatif manifeste qui exposerait le patient à un risque ou interférerait avec l’évaluation, les procédures ou la réalisation de l’étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov