Extrait

L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance et la faisabilité d’un traitement associant du sonidegib (LDE225) et de l’azacitidine, chez des patients ayant un syndrome myélodysplasique de risque intermédiaire-2 ou élevé, ne répondant pas au traitement par azacitidine. Les patients recevront un traitement comprenant des comprimés de sonidegib (LDE225) administrés en continu et de l’azacitidine administré en injection sous cutané pendant sept jours consécutifs. Ce traitement sera répété tous les vingt-huit jours, pendant six cures. Les patients ayant obtenu une réponse clinique significative recevront le sonidegib (LDE225) et l’azacitidine jusqu’à la rechute.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1b, non randomisée et multicentrique. Les patients reçoivent un traitement comprenant du sonidegib (LDE225) PO en continu et de l’azacitidine SC pendant 7 jours consécutifs. Ce traitement est répété tous les 28 jours, pendant 6 cures. Les patients ayant une réponse clinique significative reçoivent le traitement jusqu’à progression.;

Objectif principal

Évaluer la tolérance et la faisabilité d’un traitement associant le sonidegib (LDE225) et l’azacitidine.;

Objectif secondaire

Déterminer le taux de réponse complète (RC), de réponse partielle (RP), d’amélioration hématologique (AH) (IWG 2006) d’un traitement associant du sonidegib (LDE225) et de l’azacitidine. Déterminer le taux de réponse (IWG 2000). Déterminer le profil de toxicité et de sécurité du traitement. Déterminer la durée de réponse. Déterminer la survie globale. Déterminer la corrélation entre le statut mutationnel, le statut d’acétylation des protéines et le profil de méthylation avant et pendant traitement.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Syndrome myélodysplasique (classé selon WHO et FAB) incluant : AR, RARS, RCMD, RCMD-RS, RAEB, RAEB-t et CMML avec GB
• IPSS ≥ 1,5 (intermédiaire-2 et élevé) au début du traitement par azacitidine.
• Absence de réponse complète (RC), de réponse partielle (RP), de réponse complète médullaire, ou amélioration hématologique (AH) (selon IWG 2006), après un minimum de 6 cures d’azacitidine administré seul à 75 mg/m²/j, pendant 7 jours par cure ; Les patients avec une réduction de dose d’azacitidine préalable sont éligibles tant que la dose totale par cure ≥ 350 mg/m2/cure (50 mg/m²/j pendant 7 jours ou 75 mg/m2/j pendant 5 jours) ; Absence de critères de progression médullaire.
• Pourcentage de blastes médullaires entre 10 et 30 %.
• Indice de performance ≤ 2 (ECOG).
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
• Créatine kinase ≤ 1,5 x LNS.
• Adhésion au programme de suivi de l’étude.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer jusqu’à 3 mois après la fin du traitement.
• Acceptation de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Traitement antérieur par sonidegib (LDE225), ou par un autre inhibiteur de smoothened (SMO).
• Allogreffe dans les 4 mois précédant l’inclusion ou autogreffe dans les 4 semaines précédentes.
• Dernière dose d’azacitidine administrée plus de 3 mois avant l’inclusion.
• Traitement par érythropoïétine (EPO), granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) ou tout autre agent non cytotoxique dans les 30 jours avant l’inclusion.
• Traitement par chimiothérapie intensive ou par chimiothérapie orale à faible dose, dans les 30 jours précédant l'inclusion.
• Traitement en cours par AVK s’il ne peut être remplacé par une médication indépendante du CYP2C9.
• Traitement en cours fortement inducteur ou inhibiteur du CYP3A4/5 ou des CYP2B6 ou CYP2C9; Les inhibiteurs forts du CYP3A4/5 devant être interrompus au moins 7 jours avant le début du traitement et les inducteurs forts, 2 semaines avant le début du traitement.
• Infection sévère ou toute autre affection sévère non contrôlée et toute chirurgie lourde dans les 15 jours précédant l’inclusion.
• Hypersensibilité connue au sonidegib (LDE225) ou à l’azacitidine.
• Incapacité à absorber des capsules.
• Antécédent ou signes d’atteinte du système nerveux central (SNC) par la maladie.
• Antécédent de maladie ou de chirurgie digestive pouvant interférer avec l’absorption du sonidegib (LDE225).
• Maladie neuromusculaire chronique ou prise de médicaments connus pour donner des rhabdomyolyses. La pravastatine pourra être tolérée sous réserve d’une surveillance rapprochée.
• Toute activité physique intense actuelle ou future pouvant entraîner une élévation des CPK. Les activités physiques intenses et soutenues doivent être limitées pendant la durée de l’essai.
• Néoplasie active à l’exception de carcinome cutané non mélanome et de carcinome du col utérin in situ. Les patients ayant un autre type de néoplasie mais sans signe évolutif depuis 5 ans ou plus sont éligibles.
• Sérologie VIH positive.
• Autre maladie grave ou conditions médicales pouvant interférer avec la compréhension de l'étude par le patient, la sécurité du patient, l’observance aux procédures de l’étude et à toutes autres exigences du protocole.
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 30 jours précédents.
• Femme enceinte, susceptible de l’être ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr