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Le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l’homme. Il touche le côlon et le rectum et se développe lentement pendant 5 à 10 ans avant de s’étendre à d’autres parties du corps. Le cancer colorectal peut former des métastases notamment dans le foie ou dans les poumons, s’il n’est pas détecté à temps. Le traitement du cancer colorectal métastatique se fait souvent par une thérapie ciblée seule ou associée à une chimiothérapie. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’innocuité, la tolérance et l’activité immunologique du durvalumab en association au trémélimumab combiné avec une chimiothérapie au FOLFOX chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique. Tous les patients recevront du durvalumab par voie intraveineuse (IV) toutes les 2 semaines pendant un maximum de 8 cures en association au trémélimumab en IV toutes les 4 semaines pendant un maximum de 4 cures et une chimiothérapie au FOLFOX en IV toutes les 2 semaines. Ensuite, les patients recevront du durvalumab en IV toutes les 2 semaines à partir du quatrième mois jusqu’à 8 mois (18 cures).

Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1b/2 non-randomisée et multicentrique. Tous les patients reçoivent du durvalumab en IV toutes les 2 semaines pendant un maximum de 8 cures en association au trémélimumab en IV toutes les 4 semaines pendant un maximum de 4 cures et une chimiothérapie au FOLFOX (oxaliplatine, acide folinique et 5-fluorouracile) en IV toutes les 2 semaines. Ensuite, les patients reçoivent du durvalumab en IV toutes les 2 semaines à partir de la semaine 16 jusqu’à 8 mois (18 cures).;

Primary objective

Pour la phase 1b, évaluer la sécurité de l’association du durvalumab et du trémélimumab avec une chimiothérapie au FOLFOX. Pour la phase 2, évaluer l’efficacité de l’association du durvalumab et du trémélimumab avec une chimiothérapie au FOLFOX.;

Secondary objective

Évaluer l’efficacité de l’association du durvalumab et du trémélimumab avec une chimiothérapie au FOLFOX en termes de réponse au traitement et à la survie globale. Évaluer la qualité de vie. Déterminer le statut MSI/MSS. Déterminer le statut NRAS, KRAS et BRAF. Analyser la réponse immunitaire globale dans la tumeur (analyse de l’infiltration des cellules immunitaires et de l’expression de PD-1, PD-L1 et CTLA-4) et dans le sang (analyser des cellules immunitaires dans le sang au diagnostic et après le début du traitement). Analyser le PD-L1 circulant. Identifier les mutations tumorales spécifiques. Déterminer les candidats néoantigènes, prédire le processus protéosomale et la liaison HLA de classe 1.

Inclusion criteria

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal muté pour KRAS ou NRAS confirmé par histologie.
• Maladie métastatique.
• Première ligne de traitement métastatique ou première ligne après résection curative de métastases hépatiques ou pulmonaires associée ou non à une chimiothérapie préopératoire.
• Évaluation tumorale (CT scan) réalisée dans les 4 semaines avant l’inclusion avec au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.
• Consentement pour l’utilisation de tissus archivés ayant suffisamment de matériel disponible pour analyse.
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 1,5 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
• Fonction pancréatique : albumine > 30 g/L.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 40 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Patient apte et capable de respecter le protocole pendant toute la durée de l’étude, y compris le traitement, les visites, les examens prévus et le suivi.
• Test de grossesse sérique négatif lors de l’entrée dans l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer.
• Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

• Antécédent de carcinomatose leptoméningéenne.
• Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière.
• Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement concomitant, y compris mais non limité à une chirurgie, une radiation et des corticostéroïdes.
• Tumeur qui envahit les vaisseaux principaux, démontré de manière non équivoque par imagerie.
• Métastases pulmonaires centrales (à moins de 2 cm du hile) qui sont cavitaires, démontré sans équivoque par imagerie.
• Maladie auto-immune active ou documentée au cours des 2 dernières années. Les patients atteints de vitiligo, de la maladie de Graves ou de Basedow ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus.
• Antécédent de maladie intestinale inflammatoire ou active (ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• Antécédent d’immunodéficience primaire.
• Antécédent connu de tuberculose active.
• Maladie concomitante grave ou toute comorbidité qui rendrait le patient non éligible à l’étude.
• Convulsions non contrôlées.
• Antécédent de saignement lié au cancer colorectal actuel.
• Antécédent d’hémoptysie (une demi cuillère à café ou plus par épisode de toux) dans les 3 mois avant l’inclusion.
• Antécédent d’une autre malignité au cours des 5 années précédentes avec un faible risque de récidive autre qu’un cancer de la peau traité adéquatement non mélanome ou lentigo malin sans signe de maladie ou un carcinome in situ traité adéquatement, sans signe de maladie, ex. cancer du col de l’utérus in situ.
• Maladie non contrôlée, y compris mais non limité à une infection en cours o active, une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (infarctus du myocarde dans les 6 mois, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque), antécédent de bloc cardiaque de deuxième ou troisième degré de Mobitz II sans stimulateur cardiaque permanent en place, hypotension, claudication du membre de repos ou ischémie dans les 6 mois, ulcère peptique active ou gastrite, diathèses de saignement actif.
• Intervalle QT corrigé ≥ 470 msec calculé à partir de 3 ECG (correction de Fridericia).
• Chimiothérapie, immunothérapie ou autre traitement médicamenteux et/ou radiothérapie dans les 4 dernières semaines.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1 / CTLA-4, y compris le durvalumab ou le trémélimumab.
• Réception de la dernière dose d’un traitement anticancéreux (chimiothérapie, immunothérapie, endocrinothérapie, thérapie ciblée, biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude (dans les 14 jour pour les patients ayant reçu des inhibiteurs de tyrosine kinases (ex. erlotinib, gefitinib et crizotinib) et dans les 6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine C).
• Traitement antérieur ou en cours avec un médicament immunosuppresseur dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude, à l’exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou un corticostéroïde équivalent.
• Traitement en cours avec des substrats du CYP3A4 ou prise régulière de jus de pamplemousse.
• Vaccination avec un agent vivant atténué dans les 30 jours avant l’inclusion ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab.
• Antécédent d’hypersensibilité au durvalumab ou au trémélimumab, au FOLFOX ou à leurs excipients.
• Allergie ou hypersensibilité à l’un des traitements (FOLFOX, durvalumab, trémélimumab).
• Antécédent de transplantation d’organe qui nécessiterait l’utilisation d’immunosuppresseurs.
• Antécédent de greffe d’organe allogénique.
• Absence de récupération au grade ≤ 1 de tout événement indésirable issu d’un traitement précédent selon les critères NCI-CTCAE v4.0. Les patients dont la toxicité irréversible n’est pas raisonnablement susceptible d’être exacerbée par les produits expérimentaux peuvent être inclus (ex. perte auditive, neuropathie périphérique).
• Tout événement indésirable de grade ≥ 3 lié au système immunitaire (irAE) suite à un traitement par un agent immunothérapeutique ou tout effet indésirable irAE > grade 1 non résolu.
• Personne impliquée dans la planification et/ou la conduite de l’étude ou participation préalable à cette étude.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental dans les 4 dernières semaines.
• Situation sociale ou psychiatrique qui limiterait le respect des exigences de l’étude ou compromettrait l’aptitude du patient de donner son consentement écrit.
• Toute condition qui peut interférer avec l’évaluation du traitement de l’étude ou de l’interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l’étude.
• Patient sous tutelle, curatelle ou protection judiciaire.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Links

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr