Extrait

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance de PD-0332991, chez des patients ayant des tumeurs stromales gastro-intestinales avancées et qui ont progressées lors d’un traitement par imatinib et sunitinib. Les patients recevront du PD-0332991 tous les jours, pendant trois semaines. Le traitement sera répété trois semaine sur quatre, jusqu’à rechute ou intolérance. Un prélèvement de tissus tumoral (biopsie) sera réalisé après la fin de la première cure de traitement. Après l'arrêt du traitement, les patients seront suivis pendant quatre semaines pour l'évaluation de la tolérance au traitement. Les patients seront revus tous les trois mois jusqu’à rechute ou début d’une nouvelle thérapie anticancéreuse. Le bilan de suivi comprendra notamment un examen clinique et un examen biologique toutes les deux semaines jusqu’à quatre semaines après l’arrêt du traitement, et un examen radiologique (scanner ou IRM) à la fin des deux premières cures, puis toutes les huit semaines jusqu'à six mois et ensuite toutes les douze semaines.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Les patients reçoivent du PD-0332991 PO tous les jours. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à progression ou toxicité. Une biopsie est réalisée à J21 de la première cure de traitement. Après l'arrêt du traitement, les patients sont suivis pendant 28 jours pour l'évaluation de la tolérance. Les patients sont revus tous les trois mois jusqu’à progression ou début d’une nouvelle thérapie anticancéreuse. Le bilan de suivi comprend notamment un examen clinique et un examen biologique toutes les deux semaines jusqu’aux 28 jours après l’arrêt du traitement, et un examen radiologique (scanner ou IRM) à J28 des deux premières cures, puis toutes les 8 semaines jusqu'à six mois et ensuite toutes les 12 semaines.;

Objectif principal

Évaluer l’efficacité du PD-0332991 en terme de non progression à 16 semaines.;

Objectif secondaire

Évaluer le taux de réponse objective. Évaluer la survie sans progression. Évaluer la survie globale. Évaluer le taux de non progression. Évaluer la tolérance de PD-0332991. Évaluer l’effet pharmacodynamique de PD-0332991 sur le profil de l’expression génique du patient avant et pendant le traitement.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeurs stromales gastro-intestinales de n'importe quel localisation anatomique et confirmé par le réseau RRePS : coloration immunohistochimique positif pour c-KIT (CD117), ou coloration négative pour KIT, mais avec soit une coloration positive pour DOG1 ou une mutation identifiée de KIT ou PDGFRA gène.
• Délétion du gène CDKN2A évaluée par hybridation génomique comparative (CGH array).
• Maladies non résécables et/ou métastatiques, avec une progression documentée selon les critères RECIST modifiés après une 1ère ligne de traitement par imatinib et 2ème ligne de traitement par sunitinib.
• Au moins une lésion (GIST) mesurable selon les critères RECIST. Une lésion préalablement irradiée est éligible pour être considérée comme une lésion mesurable à condition qu'il existe une preuve objective de la progression de la lésion avant de commencer le traitement.
• Récupération des toxicités de grades 2 à 4 liées à la ligne du traitement préalable évaluée en fonction de la CTCAE.
• Indice de performance ≤2 (OMS).
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine > 9g/dL.
• Fonction hépatique : transaminases≤ 3,0 x LNS, bilirubine totale
• Fonction rénale : créatinine ≤ 2 x LNS,
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer à l’entrée dans l’étude et jusqu’à 6 mois après PD-0332991.
• Patient affilé à un régime de Sécurité Sociale en France.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Délétion du gène RB1 évaluée par hybridation génomique comparative (CGH array).
• Traitement anti-cancéreux, au maximum 5 jours avant le début du PD-0332991.
• Patients traités ou vont être traités de façon concomitante avec d'autres traitements cytotoxiques ou antinéoplasiques, tels que la chimiothérapie, immunothérapie, modificateurs de réponse biologique, ou radiothérapie.
• Autre tumeur maligne primitive dans les 2 ans avant le début du traitement à l'étude, à l'exception des carcinomes in situ du col utérin traités de façon adéquate, ou complètement excisée, le carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau excisé de façon complète (résection R0).
• Intervalle QT corrigé > 470 msec en utilisant la formule de Bazett (QTcB).
• Prise actuelle ou prévue d’aliments ou de médicaments connus comme de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4.
• Insuffisance de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladies gastro-intestinales qui peuvent modifier de manière significative l'absorption du PD-0332991.
• Gastrectomie totale antérieure.
• Survenue d’au moins un des éléments suivants dans les 6 derniers mois : infarctus du myocarde, angor instable ou sévère, pontage artériel périphérique ou coronarien, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire symptomatique.
• État médical cliniquement significatif ou chirurgical qui contre-indique la participation à l’étude (à la discrétion de l’investigateur) : infection active ou non contrôlée, diabète non contrôlé, maladie hépatique active ou chronique (cirrhose, hépatite chronique active ou hépatite chronique persistante). Les patients porteurs du virus de l'hépatite B ou C avec la fonction hépatique normale, peuvent être inclus.
• Diagnostic connu de Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). Le dépistage du VIH n'est pas obligatoire.
• Patients recevant actuellement un traitement anticoagulant à doses thérapeutiques (anticoagulant de la warfarine ou équivalent), ou ayant un INR > 1,5. Un traitement avec de l'acide acétylsalicylique de 100 mg par jour ou Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM) est autorisé.
• Patient ne voulant pas ou ne pouvant pas respecter les procédures prévues dans le protocole de l’étude.
• Femmes enceintes ou en cours d’allaitement.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr