Extrait

Les tumeurs solides cancéreuses, comme les carcinomes ou les sarcomes, repérables par un amas de cellules localisé, représentent la majorité des cancers. Un cancer métastatique ou disséminé signifie que les cellules cancéreuses ont migré à travers le corps, par la voie des vaisseaux sanguins ou lymphatiques et ont colonisé un ou plusieurs autre(s) tissu(s), loin de la tumeur d’origine. Le traitement de référence dépend de plusieurs facteurs, notamment du type de cancer, de son stade, des préférences personnelles et de l’âge des patients. Certaines cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper aux défenses immunitaires qui protègent l’organisme. Les immunothérapies constituent un développement majeur pour les traitements anticancéreux, car elles sont capables de stimuler et de mobiliser le système immunitaire du patient contre la tumeur. L'avélumab est un anticorps monoclonal anti-PD-L. En bloquant l'interaction entre PD-L1 et ses récepteurs, il conduit à la réactivation des lymphocytes T, rétablissant ainsi les réponses anti-tumorales de ces derniers. Il a également été montré que l'avélumab induit la destruction directe des cellules tumorales. Le talazoparib est un traitement utilisé dans le cancer du sein avancé ou métastatique avec des mutations de la lignée germinale BRCA. Il inhibe des enzymes impliquées notamment dans la réparation de l'ADN, la régulation renouvellement cellulaire et la mort cellulaire. Ce traitement exerce des effets toxiques sur les cellules, conduisant à la mort cellulaire des cellules cancéreuses. L’objectif de cette étude est d’évaluer la sécurité et l’activité antitumorale de l’avélumab associé à du talazoparib chez des patients ayant une tumeur porteuse du gène mutant BRCA ou ATM. Les patients seront répartis en 2 groupes selon le type de mutation de la tumeur. Tous les patients recevront de l’avélumab toutes les 2 semaines associé à du talazoparib une fois par jour. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients seront revus pour des examens radiologiques toutes les 8 semaines pendant 52 semaines, puis toutes les 16 semaines par la suite jusqu’à la progression de la maladie. Des bilans sanguins seront réalisés toutes les 4 semaines. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 4 ans après le début de l’étude.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, en groupes parallèles et multicentrique. Les patients sont répartis en 2 groupes selon leur type de mutation. Tous les patients reçoivent l’avélumab IV tous les 15 jours associé à du talazoparib PO une fois par jour. Le traitement est répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Les patients sont revus pour des examens radiologiques toutes les 8 semaines pendant 52 semaines, puis toutes les 16 semaines jusqu’à la progression de la maladie. Des bilans sanguins sont réalisés à J1 de chaque cycle de 28 jours. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 4 ans après le début de l’étude.;

Objectif principal

Évaluer le taux de réponse objective confirmée selon les critères RECIST v1.1 et PCWG3.;

Objectif secondaire

Évaluer le délai avant la réponse tumorale. Évaluer la durée de la réponse. Évaluer la survie sans progression. Évaluer la survie globale. Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance globale selon le nombre d’événements indésirables selon les critères NCI CTCAE v.4.03. Évaluer les paramètres pharmacocinétiques de l’avelumab associé à du talazoparib. Évaluer l’immunogénicité de l’avelumab associé à du talazoparib. Évaluer d’autres mesures de l’activité anti-tumorale de l’avelumab associé à du talazoparib. Évaluer la corrélation entre l’activité anti-tumorale de l’avelumab associé à du talazoparib et l’expression de PD-L1 dans le tissu tumoral de référence.

Critère d'inclusion

• Âge ≥ 18 ans.
• Tumeurs solides localement avancées (primitives ou récurrentes) ou métastatiques qui ne sont pas sensibles à un traitement à visée curative.
• Échantillon de tissu tumoral frais ou récent provenant d’une biopsie/intervention chirurgicale à visée diagnostique ou d’une biopsie d’une tumeur métastatique ; l’échantillon doit avoir été obtenu dans les 24 mois précédant l’inclusion dans l’étude. Si seule, une maladie osseuse est présente, un échantillon de tissu tumoral archivé obtenu dans les 5 ans précédant l’inclusion dans l’étude pourra être accepté pour les patients ayant un cancer autre qu’un cancer de la prostate et une biopsie osseuse fraîche pourra être acceptée uniquement pour les patients ayant un cancer de la prostate.
• Maladie évolutive lors de l’inclusion dans l’étude comme défini par les critères RECIST v1.1 sauf pour le cancer de la prostate résistant à la castration métastatique, qui doit satisfaire le critère ci-après.
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1. sauf pour (les patients ayant d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui peuvent présenter uniquement une maladie non mesurable.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin du traitement à l’étude.
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant le début du traitement de l’étude.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.
• Groupe A : Une ou plusieurs mutation(s) sur le gène BRCA1 ou BRCA2, Mutations concomitantes sur plus de 1 des trois gènes (BRCA1 ou BRCA2 ou ATM).
• Groupe B : Mutation du gène ATM sans mutation concomitante du gène BRCA1/2.
• Pour le cancer épithélial de l’ovaire récurrent :
• Au moins 1, mais pas plus de 5 protocoles de chimiothérapie cytotoxique au total, dont au moins 1 cycle de traitement à base de platine et soit ne pas avoir progressé pendant le traitement ou au cours du mois suivant l’administration de la dernière dose de chimiothérapie à base de platine la plus récente, soit  2 protocoles de chimiothérapie cytotoxique avec une progression de la maladie dans les 6 mois suivant l’administration de la dernière dose de chimiothérapie à base de platine, également appelée « maladie récurrente résistante au platine ». ˃ de 2 protocoles de chimiothérapie sont autorisés.
• Schéma thérapeutique ayant débuté par une chimiothérapie cytotoxique et s’étant poursuivi par un autre traitement pour le traitement d’entretien suite à une meilleure réponse au traitement cytotoxique initial comptera comme une ligne de traitement antérieure.
• Pour le cancer du sein triple négatif :
• Traitement précédent par 3 protocoles de chimiothérapie au plus pour un cancer du sein localement avancé ou métastatique. Aucune limite quant au nombre d’hormonothérapies antérieures ou de thérapies anticancéreuses ciblées comme des inhibiteurs de mTOR ou des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4/6, ou inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF).
• Chimiothérapie comme traitement néo-adjuvant/traitement adjuvant contenant des taxanes ou des anthracyclines dans le cadre d’une maladie avancée, sauf si cela a été jugé inapproprié pour ces traitements. 1 ligne de chimiothérapie antérieure si une progression de la maladie est survenue pendant le traitement ou dans les 6 mois après l’administration de la dernière dose du traitement ou
• Chimiothérapie à base de platine dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant/adjuvant ou dans le cadre d’une maladie avancée/métastatique, sans progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 6 mois après l’administration de la dernière dose de chimiothérapie à base de platine ;
• Cancer du sein HR+ avec au moins 1 hormonothérapie antérieure (adjuvante ou métastatique), sauf si une hormonothérapie est jugée comme étant inappropriée.
• Pour le cancer de la prostate résistant à la castration métastatique :
• Progression sous au moins 1 ligne de traitement anti androgène de seconde génération (enzalutamide et/ou acétate d’abiratérone/prednisone).
• ≤ 2 protocoles de chimiothérapie. Les patients peuvent avoir reçu du radium-223, qui ne compte pas pour une ligne de traitement antérieur par chimiothérapie.
• Taux de testostérone sérique ≤ 50 ng/dL.
• Orchidectomie bilatérale ou traitement par privation androgénique en cours par un agoniste/antagoniste (chirurgical ou médical) de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH).
• Maladie évolutive lors de l’inclusion, définie par 1 des 3 critères suivants ou plus. Un minimum de 3 valeurs consécutives de taux du PSA croissantes avec un intervalle d’au moins 1 semaine entre les déterminations (PSA ≥ 2 microg/L (2 ng/mL)) si la qualification repose uniquement sur la progression du taux de PSA et progression de la maladie comme défini par les critères RECIST v1.1 et progression de la maladie osseuse selon les critères PCWG3 avec 2 nouvelles lésions métastatiques ou plus à la scintigraphie osseuse.
• Pour l’adénocarcinome canalaire du pancréas métastatique :
• Traités précédent par au moins 1, mais ≤ 2 protocoles de chimiothérapie cytotoxique (incluant au moins un des traitements suivants : FOLFIRINOX ou traitement contenant de la gemcitabine) sauf si cela a été jugé inapproprié ou si le patient a refusé ces traitements.
• Les patients ne doivent pas avoir eu une progression de la maladie dans les 6 mois suivant l’instauration d’un traitement contenant du platine.
• Pour le cancer du poumon non à petites cellules :
• Les patients porteurs de mutations du proto-oncogène B-Raf (BRAF) V600 ou de translocations/réarrangements du gène ALK et de l’oncogène c-Ros 1 (ROS1) doivent avoir reçu une thérapie ciblée appropriée comme approuvé par les autorités des soins de santé compétentes.
• Pour les autres tumeurs solides avancées :
• Au moins 1 traitement standard et dans ce cas, un traitement approprié au type de tumeur concerné, sauf si le traitement a été jugé inapproprié ou si ces traitements ont été refusés ;
• Traitement précédent par une chimiothérapie à base de platine dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant/adjuvant ou d’une maladie avancée/métastatique ne doivent pas avoir eu une progression pendant le traitement par les sels de platine.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des corticoïdes. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales diagnostiquées sont autorisés si ils ont terminé leur traitement et ont récupéré des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l’inclusion dans l’étude, ont interrompu une corticothérapie pour ces métastases depuis au moins 4 semaines et sont stables sur le plan neurologique.
• Maladie auto-immune active ou antérieure pouvant s’aggraver lors d’un traitement par un agent immunostimulateur. Les patients ayant un diabète de type 1, un vitiligo, un psoriasis, ou une hypo ou hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont autorisés.
• Infection active nécessitant un traitement systémique. Les infections mineures, par exemple une infection parodontale ou une infection des voies urinaires, qui peuvent être traitées par des antibiotiques par voie orale à court terme, sont autorisées.
• Antécédents connus de colite auto-immune, de maladie inflammatoire intestinale, de pneumonite et de fibrose pulmonaire.
• Syndrome myélodysplasique.
• Autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l’inclusion dans l’étude. Les patients ayant un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité de façon adéquate, un carcinome in situ du sein, de la vessie, ou du col de l’utérus, ou un cancer de la prostate de faible grade (Gleason  6) sous surveillance sans aucune planification d’intervention thérapeutique (ex : chirurgie, radiothérapie, ou castration), ou autres cancers de faible risque de stade précoce sont autorisés.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 2 (NYHA), infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’étude ou avec une fraction d’éjection réduite, maladie coronarienne symptomatique, anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme et à l’échocardiogramme, arythmie ventriculaire significative.
• Traitement par des immunosuppresseurs au moment de l’inclusion dans l’étude. Les patients traités par des corticoïdes sont autorisés si corticoïdes intranasaux, inhalés, topiques, collyres ou injection locale de corticoïdes (par ex., injection intra-articulaire), corticoïdes systémiques à doses  10 mg/jour de prednisone ou équivalent et corticoïdes comme prémédication des réactions d’hypersensibilité (par ex., prémédication pour tomodensitométrie).
• Utilisation actuelle ou anticipée d’un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp) (amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, darunavir, dronédarone, érythromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, valspodar, et vérapamil), d’un inducteur de la P-gp (avasimibe, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, et millepertuis), ou d’un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein , BCRP) (curcumine, ciclosporine, élacridar [GF120918] et eltrombopag).
• Dose de bisphosphonates ou de dénosumab non stable (c.-à-d., pas la même) au moins 2 semaines avant l’inclusion dans l’étude pour les patients recevant ces traitements.
• Traitement anticancéreux antérieur dans les 2 semaines précédant l’inclusion dans l’étude.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de la PARP.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Traitement précédent avec des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4.
• Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide.
• Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant l’inclusion dans l’étude. Une radiothérapie palliative antérieure pour une ou des lésions métastatiques est autorisée, à condition qu’elle ait été achevée au moins 2 jours avant l’inclusion dans l’étude et qu’aucune toxicité cliniquement significative ne soit attendue (par ex., mucite, oesophagite).
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 2 (CTCAE). Les patients ayant une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2, ou autres évènements indésirables de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon l’investigateur sont autorisés.
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux, notamment réactions d’hypersensibilité sévères connues à des anticorps monoclonaux (grade ≥ 3 selon les critères NCI CTCAE) ou antécédents d’allergie aux composants du traitement à l’étude.
• Participation en cours à une autre recherche clinique ou traitement avec un agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole.
• Incapacité à avaler un traitement.
• Être ou avoir un membre de la famille immédiate (ex : le conjoint, le parent, le tuteur légal, le frère ou la soeur ou l'enfant) qui travaille dans un site d'investigation ou fait partie du personnel du sponsor directement impliqué dans cet essai, sauf autorisation éthique prospective.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
• Cancer du poumon non à petites cellules : Mutations activatrices du récepteur de facteur de croissance épidermique (EGFR).
• Cancer de la prostate résistant à la castration métastatique : Carcinome de la prostate à petites cellules ; Propagation de la maladie limitée aux ganglions lymphatiques pelviens régionaux (en dessous de la bifurcation aortique). Les patients ayant des métastases osseuses présentes à la scintigraphie osseuse sont autorisés.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov